【学术前沿】樊振川课题组揭示BBSome纤毛稳态以控制细胞避光性能的分子机理

纤毛又称之为鞭毛，指凸起于真核细胞基体并沿微管轴丝向细胞表面外延的披膜细胞器。纤毛作为细胞信号天线，其在细胞分裂、器官形成和发育分化等生命过程中不可或缺。这是因为纤毛膜受体和离子通道感应外界信号并将其通过附着于纤毛膜内侧的信号通路蛋白转导入核，指导细胞应答。因此，纤毛组装缺陷/信号传导功能障碍均可导致多种统称为“纤毛病”的遗传病，如Bardet-Biedl综合征（BBS）、Meckel-Gruber综合征（MKS）和Joubert综合征（JBTS）等，其临床症状包括视网膜变性（感光异常）、神经性失聪（感声异常）、多囊肾病（感机械力异常）和雄性不育（纤毛运动异常）等。

纤毛组装及其跨膜受体纤毛内稳态维持均依赖双向“纤毛內运输（Intraflagellar transport，IFT）系统。IFT系统又被称之为“IFT train”，是由IFT-A（6个蛋白组分）和IFT-B（16个蛋白组分）两个亚蛋白复合物组成的IFT蛋白复合物和分子马达蛋白装配形成的纳米蛋白颗粒。IFT-B亚蛋白复合物从功能和生化特性上可进一步区分为IFT-B1（10个蛋白组分）和IFT-B2（6个蛋白组分）亚蛋白复合物。在IFT进程中，驱动蛋白Kinesin-2与IFT-B1偶联从而使得IFT train沿轴丝从纤毛基部向顶部正向运输，而胞质动力蛋白Cytoplasmic Dynein则与IFT-A偶联驱动IFT train沿轴丝从纤毛顶部向基部反向运输。在双向IFT运输过程中，8聚体蛋白复合物BBSome通过与IFT-B1偶联来充当IFT train与纤毛跨膜信号蛋白（如G蛋白偶联受体、离子通道和激酶受体等）之间的衔接子，使得纤毛跨膜信号蛋白得以依赖IFT系统维持其纤毛内稳态。目前已知黑色素浓集激素Ⅰ型受体（Mchr1）、生长抑素受体（Sstr3）、多巴胺受体（D1）和hedgehog通路受体Smo等均依赖于IFT/BBS体系维持其纤毛內稳态。因此，BBSome缺失或其纤毛內正反向运输缺陷不会导致IFT和纤毛组装异常，但会破坏纤毛信号转导，引发BBS综合症。有意思的是，莱茵衣藻BBSome由7个蛋白组分（BBS1/2/4/5/7/8/9）组成。与8蛋白组分的人源BBSome相似，其纤毛内稳态失衡可导致纤毛信号转导紊乱，具体表现为细胞避光能力丧失。因此莱茵衣藻常被用来研究纤毛信号转导及人类BBS病理的分子机制。

BBSome纤毛內稳态循环包括以下5个步骤：1）BBSome从胞体招募进入基体；2）纤毛基部到顶部正向IFT运输；3）纤毛顶部重塑；4）纤毛顶部到基部反向IFT运输；以及5）输出纤毛。目前已知细胞可以利用小G蛋白对BBSome基体招募和纤毛顶部重塑步骤进行调控，从而维持其纤毛內稳态。天津科技大学樊振川教授课题组的前期研究已经阐明：1）小G蛋白ARL6/BBS3和RABL5/IFT22能够协同招募BBSome作为BBS3效应物到基体【1】；2）BBS3在纤毛顶部招募其BBSome效应物与纤毛膜锚定的信号蛋白如磷脂酶D等结合，从而使得这些信号分子得以进行反向IFT输出纤毛【2】。有意思的是，亮氨酸拉链类转录因子1 (LZTFL1) 基因突变会引发BBS，其也是迄今为止发现的第17个单基因突变导致BBS的基因【3】。目前已知LZTFL1通过控制BBSome纤毛丰度来调控纤毛信号传导【4】。然而，其分子机制仍未可知。

近日，PNAS发表了天津科技大学樊振川教授课题组完成的题为Chlamydomonas LZTFL1 mediates phototaxis via controlling BBSome recruitment to the basal body and its reassembly at the flagellar tip的研究论文。该研究以莱茵衣藻为模式生物，利用遗传、生化、细胞和单分子体内活体成像等技术，阐明了LZTFL1通过小G蛋白IFT27和BBS3协同调控BBSome纤毛內稳态从而控制细胞避光性能的分子机理。

这项研究的主要发现归纳为：1）低丰度LZTFL1募集于纤毛基体并可以扩散方式进入纤毛，并可在纤毛顶部与和IFT分离的BBSome相结合；2）LZTFL1通过BBS3调控BBSome基体招募，从而决定BBSome进入纤毛的数量。因此LZTFL1通过BBS3控制BBSome进入纤毛；3）LZTFL1为稳定IFT25/27细胞体稳定存在所必须，而IFT25/27决定了BBSome纤毛顶部再组装过程。因此LZTFL1通过IFT/25/27控制BBSome输出纤毛的数量；4）LZTFL1作为避光正调节因子，其缺失会导致BBSome不再进入纤毛，最终打破纤毛BBSome稳态平衡，从而破坏莱茵衣藻细胞避光性。该研究系统地阐明了LZTFL1通过IFT27和BBS3双通路维持纤毛内BBSome稳态从而控制细胞避光性能的分子机理。这一发现对理解BBS综合症的成因具有重要的科学意义。

参考文献

1. B. Xue et al., Intraflagellar transport protein RABL5/IFT22 recruits the BBSome to the basal body through the GTPase ARL6/BBS3. Proc Natl Acad Sci U S A 117, 2496-2505 (2020).

2. Y. X. Liu et al., Bardet-Biedl syndrome 3 protein promotes ciliary exit of the signaling protein phospholipase D via the BBSome. eLife 10, e59119 (2021).

3. V. Marion et al., Exome sequencing identifies mutations in <em>LZTFL1</em>, a BBSome and smoothened trafficking regulator, in a family with Bardet–Biedl syndrome with situs inversus and insertional polydactyly. Journal of Medical Genetics 49, 317-321 (2012).

4. S. Seo et al., A Novel Protein LZTFL1 Regulates Ciliary Trafficking of the BBSome and Smoothened. PLoS Genet 7, e1002358 (2011).

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