聊城大学王怀伟讲师、窦建民教授与南京大学鲁艺教授：铑(III)催化的C(sp3)-H和C(sp2)-H的杂芳环化反应

吡啶、嘧啶和喹啉等氮杂环可以提高分子的水溶性和降低亲脂性，其广泛存在于生物活性分子中。在合成包含杂环分子的药物替代品方面，碳氢键的直接杂芳环反应受到化学和药学工业的关注。最近，导向的碳氢键金属化/官能团化反应在高效合成天然产物结构基元方面展现了非常好的应用。但是对于含氮杂环底物与含氮偶联试剂的反应仍然存在着巨大的挑战，因为杂环中的强配位氮原子会与金属中心配位，影响催化剂的催化活性。近日聊城大学王怀伟讲师、窦建民教授与南京大学鲁艺教授合作发展了温和条件下，以杂环硼酸频那醇酯作为偶联试剂，实现了铑(III)催化的C(sp³)-H和C(sp²)-H的杂芳环化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02546）。

铑催化在C(sp²)-H官能团化反应中展现了非常好的位点选择性、反应活性及官能团耐受性，然而相关报道相对较少。鉴于C(sp³)-H具有较高的键能、空间位阻效应及较低活性的Rh^III-C(alkyl)物种，因此实现铑催化的C(sp³)-H杂芳环化反应存在很大的困难。在过渡金属催化的碳氢键芳基化反应中，芳基硼酸频哪醇酯是一种重要的偶联试剂。作者利用杂环芳基硼酸频那醇酯为偶联试剂首次实现了铑催化的烯烃杂芳环官能团化反应（Org. Lett. 2021, 23, 3, 656–662）。近日，聊城大学王怀伟讲师、窦建民教授与南京大学鲁艺教授等人继续使用杂芳环硼酸频哪醇酯作为偶联试剂，报道了首例铑催化的C(sp³)-H和C(sp²)-H与杂芳环硼酸频那醇酯的杂芳环化反应（图1）。

图1.（来源：Org. Lett.）

作者以8-甲基喹啉1a为底物，2-氯吡啶-4-硼酸频那醇酯2a为偶联试剂，[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂为催化剂，进行条件筛选。作者发现以氧化银为氧化剂，LiF为碱,氯苯为溶剂，以最高的收率得到了目标产物3a。在最佳反应条件下，作者对底物进行了扩展。如图2所示，喹啉环上3-7位上不同吸电子和给电子的取代基底物给出了中等到优良的产率（49%-96%）；同时，作者还对杂环芳基硼酸频那醇酯进行了扩展（如图3所示）。烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基等取代基都能够兼容，同时嘧啶、噻吩和呋喃衍生物也能很好反应。

图2.（来源：Org. Lett.）

图3.（来源：Org. Lett.）

随后，作者对8-苄基喹啉底物进行了拓展研究，在最优条件下，以中等的产率合成了三芳基甲烷衍生物（如图4所示）。

图4.（来源：Org. Lett.）

此外，作者通过降低反应温度，成功实现了2-苯基吡啶和2-苯基吡唑底物的杂芳环化反应（如图5所示），该反应展现了较好的反应活性、反应选择性及官能团兼容性。

图5.（来源：Org. Lett.）

总结：

作者利用杂芳硼酸频那醇酯作为偶联试剂，实现了铑催化的8-甲基喹啉、8-苄基喹啉和2-苯基吡啶和吡唑的杂芳环化反应，这在多样性杂环药物分子的合成领域具有潜在的应用前景。这一工作得到了国家自然科学基金（21801108、21671093）、山东省自然科学基金（ZR2019PB001）以及聊城大学博士启动基金（318051726）的支持。该工作由第一作者兼通讯作者王怀伟讲师完成，其余通讯作者为窦建民教授和鲁艺教授。