【学术前沿】专家点评|邹卫国组鉴定解剖学沃夫法则的关键分子-PIEZO1

骨骼系统作为机体中最坚硬的组织器官，犹如高楼大厦中的“钢筋铁骨”，保护支撑作用是其最本源也是最核心的生理学功能。反之，地心引力和运动杠杆等力学因素也通过作用于骨骼的发育和塑建，直接关系到骨自身的密度和强度。早在十九世纪，德国著名医师和解剖学家Julius Wolff（1839-1902）在前人一系列总结的基础上，提出了沃夫（Wolff）法则：指出在高压力的区域骨头会生长，而在低压力环境会被吸收；即“用之则强，废用则弱”。上世纪60年代，美国著名骨外科医生Harold Frost在Utah Paradigm中重申了沃夫法则并首次提出了“Mechanostat”的概念：骨骼系统能够感受力学因素，并且能够释放出生物信号，反过来调节骨骼的生理构造。此后，华裔骨力学研究泰斗-Webster Jee教授对这一骨生理学法则进行了延展性论述并加以推广。  

然而遗憾的是，作为骨骼生理学中的核心法则，近半个世纪以来Mechanostat只是一个概念，骨生物学领域内并没有鉴定出具体的Mechanostat分子，更没有深入探究其具体的分子细胞机制。近年来，生物力学转导研究邻域的一系列突破性进展为骨科领域中Mechanostat的研究打开了“天窗”。2020新年伊始，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邹卫国教授研究团队，以长文形式发表研究成果于Nature Communications，明确提出力敏感离子通道蛋白-Piezo1是主要的Mechanostat分子。

该项工作利用多种条件敲除小鼠作为生理和病理模型，从时空两方面清晰地证明了Piezo 1在成骨化进程中的力学调控功能，并且剖析了在力学刺激条件下，成骨细胞和破骨细胞交流的全新机制：Piezo 1在成骨细胞中通过YAP途径影响胞外基质包括多种胶原蛋白的丰度，从而影响破骨细胞的分化和功能。该项突破性工作是骨力学和生理学领域中一个里程牌式的发现，首次发现了骨骼系统的力学感应“开关”及其调控骨塑建的机理，解答了Mechanostat的奥义。在不久的将来，靶向Piezo1的药物策略必将有效地缓解诸如卧床或宇航失重所带来的骨流失损伤。

作为“背靠背”的研究，国家宇航中心的李英贤和清华大学药学院的肖百龙团队也运用相似的基因敲除模型证明了成骨细胞中Piezo1蛋白对于骨骼系统的重要性（Sun et al. eLife 2019;8:e47454）。与此同时，美国阿肯色州医学中心的熊金虎研究团队也肯定了Piezo1在骨细胞中的力学活性（Li et al. eLife 2019;8:e49631）。尽管这三项工作都申明了Piezo1在骨骼系统中的功能。需要强调的是，邹卫国教授研究团队提出Piezo1本身并不直接影响骨骼干细胞的丰度和破骨细胞的活性，首次提出Piezo1在成骨细胞中感受力，释放出生物信号，调节了破骨细胞活性，从而肯定了Piezo1作为成骨细胞特异性蛋白的生物力学活性，为以后双联给药和精准医疗埋下了“伏笔”。因此，Piezo1的相关研究开启了骨骼生物力学研究的全新篇章，是国内骨生物学基础研究的标杆之作，值得广大读者去借鉴和学习。我们还可以大胆猜想Piezo1可能并不是骨骼系统中唯一的力学开关，骨骼干细胞/前体细胞或者破骨前体细胞是否也存在其特异的力学特性和相关的分子机制，都是非常值得耐人寻味的生物学问题……