【学术前沿】王红艳/王健伟/魏滨发现靶向溶血磷脂酸受体1和ROCK激酶可促进抗病毒先天免疫

iNature 细胞世界

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越来越多的证据表明脂质代谢物在先天免疫中的重要作用。HCV 或 SARS-CoV-2 感染患者的脂质溶血磷脂酸 (LPA) 浓度增加，但 LPA 及其受体在先天免疫中的功能在很大程度上是未知的。

2021年9月17日，中国科学院上海生化细胞研究所王红艳，中国医学科学院北京协和医学院王健伟及上海大学魏滨共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity”的研究论文，该研究发现病毒感染促进了 G 蛋白偶联受体 LPA1 的表达，而 LPA 通过 LPA1 抑制了 I/III 型干扰素的产生。

从机制上讲，LPA1 信号激活 ROCK1/2，后者磷酸化 IRF3 Ser97 以抑制 IRF3 激活。在巨噬细胞、成纤维细胞、上皮细胞和 LPA1 条件性 KO 小鼠中靶向 LPA1 或 ROCK 可促进干扰素诱导的多种病毒的清除。LPA1 与肺和肠中的受体 ACE2 共定位。结合先前关于 LPA1 和 ROCK1/2 促进血管渗漏或肺纤维化的发现，该研究提出目前可用的针对 LPA1-ROCK 模块的临床前药物可能会预防 SARS-CoV-2 或肠道或肺中的各种病毒感染。

病毒入侵会触发宿主细胞中高度活跃的脂质代谢，越来越多的证据表明脂质代谢物可能调节抗病毒反应。目前，新出现的SARS-CoV-2在世界范围内引起大流行，一些报告已经确定，与健康人群相比，在COVID -19患者溶血磷脂溶血磷脂酸 (LPA) 及其前体的血浆浓度升高，尤其是在死亡病例中。此外，慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染患者的血浆 LPA 水平也升高，抗病毒治疗后降低，表明血浆 LPA 水平与 HCV 病毒载量之间呈正相关。除了作为一种可能的生物标志物之外，目前还不清楚 LPA 信号是否操纵先天抗病毒反应来控制病毒感染。

LPA 通过与其 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 结合而具有多种生物活性，受体 LPA1 与 LPA 的亲和力最高。肺中的配体受体 LPA-LPA1 信号传导诱导成纤维细胞趋化并增强血管渗漏，从而导致大分子浸润到支气管并加速肺纤维化。因此，已经做了很多努力来抑制 LPA1 以治疗特发性肺纤维化，包括 2 期临床前药物 BMS-986020。尽管如此，包括 SARS、中东呼吸综合征和 COVID-19 大流行在内的冠状病毒感染数据表明，患者在感染后可能会遭受严重的纤维化后果。阐明靶向 LPA-LPA1 信号通路是否可以调节先天抗病毒反应是很重要的。

在识别 DNA 或 RNA 病毒后，先天免疫细胞中的模式识别受体，包括 cGAS 和 RIG-I 样受体 (RLR)，可以招募其衔接蛋白 STING 和 MAVS 用于 TBK1 激活和转录因子干扰素调节因子 3 的磷酸化(IRF3)，导致 I 型干扰素 (IFN-I) 转录。此外，IRF3 还可以介导胃肠道和呼吸道上皮细胞 (EC) 中的 IFN-III（即小鼠中的 IFN-λ2 和 IFN-λ3）以消除病毒。

研究表明，SARS-CoV-2 感染肺和小肠的 ECs ，这会触发 IFN-III 的产生，同时在人类肠道类器官中诱导极低水平的 IFN-I 。与 IFN-I 相比，IFN-III 在防止病毒传播方面更有效，而不会在上皮病毒感染期间引起炎症。因此，如何诱发IFN-III和IFN-I的分泌对于宿主抵抗病毒感染至关重要。

在这里，该研究已经确定 LPA1 的表达响应于多种病毒感染而上调。LPA 与 LPA1 的结合抑制了 IRF3 介导的 I 型和 III 型干扰素的产生，并削弱了宿主防御以消除病毒感染。用特异性抑制剂 Ki16425 或临床前药物 BMS-986020 靶向 LPA1，以及肠道内皮细胞 (IEC) 中的条件敲除 (cKO) Lpa1，可以增强 IFN-I/III 水平和抗病毒反应。

至关重要的是，LPA1 与肺泡细胞、支气管和小肠中的 SARS-CoV-2 受体 ACE2 共定位，这可能使 LPA1 成为理想的药物靶点，特别是在 SARS-CoV-2 感染的器官中。从机制上讲，LPA1 信号激活 ROCK1/2，ROCK1/2 直接磷酸化 IRF3 Ser97 以减少 IRF3 激活和 IFN 产生。此外，靶向 ROCK 促进了 IFN 介导的抗病毒反应。总之，这项研究阐明了 LPA1-ROCK 模块作为针对多种病毒感染的潜在药物靶点。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb5933#con20

来源：iNature

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