重大进展!张烜/周德敏获得可选择性激活调节T细胞的长效IL-2,有望用于临床

科技工作者之家 2021-09-28

    iNature通过选择性结合 Treg 细胞上的三聚体 IL-2 受体 (IL-2R) 的白介素 2 (IL-2) 优先激活调节性 T (Treg) 细胞,使这种细胞因子成为治疗自身免疫性疾病的有前途的治疗剂疾病。

    然而,IL-2 的治疗窗窄,半衰期短。

    2021年9月27日,中国医学科学院/北京协和医学院张烜,北京大学周德敏及哈佛医学院George C. Tsokos【北京协和医院医学科学研究中心张博博士,博士生孙家琦(北京大学),王妍(北京大学),袁叶双(北京医院),博士后纪德重(北京大学)为共同第一作者。

    】共同通讯在Nature Biomedical Engineering 在线发表题为“Site-specific PEGylation of interleukin-2 enhances immunosuppression via the sustained activation of regulatory T cells”的研究论文,该研究表明,通过掺入含叠氮化物的氨基酸,通过无铜点击反应将细胞因子与聚(乙二醇)(PEG)部分正交缀合,可以显著改善在规定的地点IL-2 的药代动力学和半衰期。

    皮下注射聚乙二醇化 IL-2,通过与三聚体 IL-2R 的高度选择性结合,在广泛的剂量范围内最佳地诱导持续的 Treg 细胞活化和扩张,从而增强了狼疮、胶原诱导性关节炎和移植物小鼠模型的治疗效果抗宿主病,而不损害宿主对病毒感染的免疫防御。

    位点特异性聚乙二醇化可以更广泛地用于设计具有改善治疗性能的细胞因子,用于治疗自身免疫性疾病。

    自身免疫性疾病 (AD),例如系统性红斑狼疮 (SLE) 和类风湿性关节炎 (RA),其特征是免疫耐受性丧失,伴随着 Treg 细胞功能下降和不受控制的效应 T (Teff) 细胞扩张,IL-2 反应失调。

    IL-2 与其三聚体受体 (IL-2R;包括 IL-2Rα、IL-2Rβ 和 IL-2Rγ) 结合并与二聚体 IL-2R(包括 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ ) 具有中等亲和力。

    三聚体 IL-2R 通常在 Treg 细胞、活化的效应 T 细胞和先天淋巴细胞上高水平表达,而 IL-2R 的二聚形式主要在静息自然杀伤 (NK) 细胞和 CD8+ T 细胞上表达,这使得 Treg IL-2 是高度敏感的细胞。

    这种敏感性导致 Treg 细胞优先激活并随后扩增以响应低剂量 IL-2 的治疗。

    鉴于 IL-2 在 Treg 稳态和免疫调节中的这种重要作用,低剂量 IL-2 治疗已在许多 AD 的临床试验中得到评估,包括 SLE、RA、I 型糖尿病 (T1D) 和移植物抗宿主病(GvHD)。

    尽管低剂量 IL-2 治疗优先激活 Treg 细胞并且可能对 AD 有治疗作用,但高剂量 IL-2 治疗反而会激活细胞毒性淋巴细胞,这可能会加剧 ADs。

    此外,IL-2 因其低分子量 (~15 kDa) 从体内快速清除。

    因此,为了优先激活 Treg 细胞而不是 Teff 细胞,必须每天给予低剂量的 IL-2 以维持低但足够的血清水平,这在技术上很难实现。

    因此,开发新的可行策略以确保 IL-2 介导的 Treg 细胞选择性激活,对于在 AD 患者中实现良好的治疗反应至关重要。

    已经开发了许多利用 IL-2R 在功能不同的 T 细胞亚群上的差异表达模式的方法来解决这个问题。

    基于 IL-2 与其三聚体受体组装的四级结构,已经开发了一系列对 IL-2Rα或 IL-2βγ具有可变亲和力的 IL-2 突变蛋白。

    IL-2-抗 IL-2 免疫复合物也被设计为将 IL-2 重新导向功能不同的 T 细胞亚群,并增加 IL-2 的半衰期。

    例如,小鼠单克隆抗体(JES6-1 和 S4B6)可在空间上阻断小鼠 IL-2 (mIL-2) 与 β 和 α 亚基的结合,从而赋予 mIL-2 抗体复合物选择性激活 Treg 和 Teff 的能力细胞。

    据报道,形成 IL-2-抗体复合物的抗人 IL-2 抗体的产生能够在体内刺激小鼠和非人灵长类动物中的 CD8+ Teff 细胞,从而增强它们在治疗癌症或 AD 方面的有效性。

    然而,循环中 IL-2-抗体复合物的稳定性仍然是临床应用中的一个重要问题 。

    聚乙二醇化是一种化学过程,通过该过程,惰性 PEG 部分通过与组成氨基酸(包括赖氨酸、组氨酸和半胱氨酸)的相互作用共价结合到蛋白质分子上。

    聚乙二醇化提供了优于抗体和融合方法的更多优势,因为它不仅通过增加 IL-2 的流体动力学体积来减缓 IL-2 的快速肾脏清除,而且如果设计,它还具有改变 IL-2 与单个 IL-2R 亚基的结合的潜力。

    NKTR-214 是一种非位点特异性 PEG 化 IL-2 变体,具有多达六个随机偶联的可释放 PEG 部分,可增加 IL-2 的分子量并降低其肾脏清除率,增加了 CD8+ T 细胞的优先激活Treg 细胞 。

    聚乙二醇化的难点在于活性氨基酸的丰富性,这通常会导致异质缀合物的 PEG 部分的数量和随机分布不受控制,这使得微调 IL-2 成为一个挑战。

    最近开发了一种用于感兴趣蛋白质的位点特异性聚乙二醇化的简便方法。

    该方法中的步骤包括遗传密码扩展引导的含叠氮氨基酸的掺入,以及随后通过无铜点击反应对 PEG 部分进行正交缀合。

    使用这种方法,该研究在一个或多个预定义位点生成了带有不同大小 PEG 部分的位点特异性和受体偏向性聚乙二醇化 IL-2 变体。

    这些偏向于受体的 PEG 化 IL-2 变体,尤其是在 IL-2 的 Tyr 31 和 Thr 51 位点具有双 20 kDa PEG 部分的变体(双 31/51-20K),优先结合 IL-2Rα 亚基而不是β 亚基并持续激活 Treg 细胞。

    与未修饰的 IL-2 相比,双-31/51-20K 在各种 AD 小鼠模型(包括 SLE、RA 和 GvHD)的广泛治疗剂量范围内表现出优异的治疗效果和最小的副作用。

    总之,通过位点特异性聚乙二醇化改造的偏向 Treg 细胞的 IL-2 是一种有前途且可靠的 AD 治疗策略。

    最终,该研究可能会导致新的药理学策略,包括精确的聚乙二醇化来设计细胞因子,从而在 AD 和其他疾病中引发有利的治疗反应。


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来源: iNature

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