皮肤专题 | 张学军：银屑病生物制剂的中国真实世界研究
编者按 自2020年8月28日首期“樱花皮肤健康论坛”举办至今，已开展活动23期，每期约5万人次观看，全部内容在国家远程医疗与互联网医学中心平台进行回放。据论坛发起人中日友好医院崔勇教授介绍，论坛每期邀请2位主讲嘉宾、4位讨论嘉宾与会，围绕一个话题进行深入剖析。论坛自设立以来，坚持跨界融合、聚焦创新、内容创新、形式创新、长效机制、立体辐射六大特色，致力于协同打造常态化新技术交融的在线学术平台。本刊对论坛中的部分报告进行刊登，期待能更好地传播学术信息，促进学科发展。
复旦大学皮肤病研究所 张学军
精准医学是依据患者内在生物学信息以及临床症状和体征，为患者量身定制的健康医疗和临床决策。精准医学包括精准预防、精准诊断、精准治疗和诊治一体化。相对于循证医学，精准治疗能够精确到某一疾病的某一位点。其中，生物制剂和生物疗法是精准治疗的重要组成部分。
目前认为银屑病是一个累及多环节、多通路的疾病，已发现多个银屑病相关的信号转导通路及调控因子。IL-23/辅助性T细胞17轴在银屑病的发病机制中占核心地位。
开展生物制剂在中国真实世界研究的必要性
虽然越来越多的生物制剂进入中国，但是缺乏中国真实世界患者中的应用数据，部分产品甚至未开展中国Ⅲ期临床试验直接进入市场。中国患者数量众多，治疗方法异质性较强，比较适合真实世界证据（real-world evidence，RWE），其能让所有参与方都均等收益。因此，我国迫切需要开展生物制剂在中国真实世界的研究，以评估生物制剂的安全性、有效性、治疗成本、治疗方式等内容，积累中国人自己的数据。
RWE是针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据，或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析获得药物的使用状况及潜在的获益-风险的临床证据的研究过程。对于上市后不良事件的观察、药物剂量的改变、患者依从性对于治疗的影响、超适应证用药等随机对照试验无法解决的问题，均适用于RWE，因此RWE的核心理念是以患者为中心，其与随机对照试验呈互补关系。
生物制剂在中国真实世界的临床疗效和安全性
❖ 司库奇尤单抗在中国真实世界的临床疗效和安全性
司库奇尤单抗与能与IL-17A特异性结合，中和其生物活性，从而抑制炎性细胞因子和趋化因子网络。目前司库奇尤单抗已在全球16个国家开展了RWE，已纳入研究患者6084人，发表相关学术论文36篇。
2018年8月，我国在博鳌超级医院正式开展首个司库奇尤单抗治疗银屑病的真实世界临床研究。研究表明，治疗12周司库奇尤单抗300 mg组病情严重度评分（psoriasis area severity index，PASI）75应答率90.1%，PASI 90应答率79%，PASI 100应答率38.3%；治疗16周PASI 75应答率95.1%，PASI 90应答率90.1%，PASI 100应答率64.2%。与Ⅲ期临床试验结果比较，真实世界试验的PASI 90和PASI 100应答率高于Ⅲ期临床试验结果，可能与基线因素有关。
❖ 依奇珠单抗在中国真实世界的临床疗效和安全性
依奇珠单抗是人源化IgG4单克隆抗体。近年来，依奇珠单抗已在世界多个国家进行了RWE，获得了积极可靠的RWE。中国学者对中重度伴或不伴银屑病关节炎的斑块型银屑病成人患者进行了为期20周的随访。结果显示，治疗12周依奇珠单抗PASI 75应答率84%，PASI 90应答率72%，PASI 100应答率44%；治疗20周PASI 75应答率100%，PASI 90应答率84%，PASI 100应答率64%。依奇珠单抗真实世界临床疗效、安全性与Ⅲ期研究结果相当。
❖ 古塞奇尤单抗在中国真实世界的临床疗效和安全性
我国与欧洲银屑病遗传变异研究均发现IL-23通路（包括IL12、IL-23和IL-17等）参与银屑病发病。古塞奇尤单抗是一种人源单克隆IgG1λ抗体，可以选择性结合IL-23的p19亚单位并抑制与IL-23受体的相互作用，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。在目前参与试验的14名中国患者中，有6名患者随访达到12周以上，在12周达到PASI 75有5人，5人中有3人达到PASI 90，有1人达到PASI 100。
综上所述，与传统药物相比，生物制剂具有更高特异性和安全性。将为患者提供新的治疗选择，满足患者更高生活质量的需求，解决重症患者难治性问题，阻止关节病变进展和改善共病严重程度。其使用便利，依从性较好。而其生物制剂的真实世界研究数据将为临床提供可参考、可指导的客观依据。
作者：哈尔滨医科大学附属第二医院皮肤性病科 栗玉珍
传统治疗并不能满足患者想要快速清除皮损的目标。近年来，多种生物制剂在起效速度、皮损清除率和安全性上表现出较传统治疗更优越的特点，其应用让患者皮损得到较快、较好地改善，也增加了医生对银屑病治疗的信心。笔者想向大家分享两例甲银屑病患者的治疗心得：一位患者严格按照医嘱执行传统治疗方法，经过2年的治疗，患者指甲基本恢复如常。而另一位患者使用了司库奇尤单抗，一个月时间就得到了较大改善，3个月后指甲皮损几乎完全清除。可见生物制剂有助于快速的清除皮损，改善患者的生活质量。但是由于生物制剂价格远高于传统疗法，对于广大普通患者经济负担较重，所以希望有更多的生物制剂尽快进入国家医保，让更多患者尽早获益！
作者：北京大学人民医院皮肤科 蔡林
随机对照试验（r a n d o m i z e d controlled trial，RCT）是新药证明其有效性和安全性所必需的临床试验。而真实世界证据（real-world evidence，RWE）是药品上市后对药品安全性、长期有效性、药存率及药品转换等的真实记录，是RCT研究的有效补充。RCT与RWE在方案设计、统计学方法、实际操作、结果分析等方面均有一定差异。
方案设计RCT：严格考虑患者疾病、年龄、合并用药、伴随疾病、化验结果等。限定多、严格入排标准。RWE：相对宽泛，但也要考虑相关疾病的用药选择，且实验室检查也是必要的。此外，在记录表上RWE更具有前瞻性和临床工作的特点——科学、合理、方便、要求尽量缩短时间。其合并药和伴随疾病等也更复杂。
统计学方法RCT：制定、执行及揭盲前后可能修正，应用不同统计方法结果会有一定差异。RWE：较RCT复杂。因为基线不均衡，其分层分析需要不断纠正，但纠正过多偏差大，将导致结果不可信。为纠正偏移，应尽量扩大样本量。
实际操作RCT：需要严格培训，尽量统一规范，做到真实、有效、可查。RWE：也需要严格培训，但其临床工作可能会被局限，其统一规范程度稍欠缺，随访部分漏缺。有效性可能不足。但上市后不良事件基本不会出现问题，这也是各国药监局非常重视上市后研究的原因，旨在不断补充安全性数据，而不是有效性。
结果解读RCT：可靠真实，尤其是严格的随机双盲研究。RWE：开放、基线的不均衡导致有效性结果不一致，比较时还需看统计方法的选择是否一致。
总之，RCT和RWE在药物研发上市中都具有重要意义。
（本版供稿：中日友好医院 崔勇 李承旭）
编辑 | 郑梦莹
责任编辑 | 左舒颖
审核 | 王丽
《中华医学信息导报》2021年17期第17版