【科学普及】癌症探索里程碑

由于在识别 RAS 抑制剂方面缺乏成功，许多人称 RAS 无法成药。然而 Kevin Shokat 的实验室开发了 KRAS G12C 突变体的抑制剂，针对非小细胞肺癌中最普遍的 RAS 突变之一。

详见 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00080-x

Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小组的两项开创性研究阐明了肠道微生物群可能通过免疫系统影响宿主对癌症治疗的反应。

癌症大爆炸理论

2015年的一项结直肠癌基因组学研究提出了一种肿瘤进化模型，其中肿瘤生长主要由早期的突变“大爆炸”驱动，该“大爆炸”产生大量克隆，且未受到严格的选择作用。

详见 《A Big Bang model of human colorectal tumor growth》

在健康组织中发现的驱动突变

同年，对来自 4 个个体的 243 份暴露在阳光下的健康皮肤的活检进行测序，结果表明体细胞突变的负担很高，包括已知会导致皮肤癌的突变。

详见《High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin》

FDA 批准纳武单抗和伊匹单抗治疗BRAF野生型转移性黑色素瘤

2015年，FDA 宣布加速批准首个免疫疗法组合——易普利单抗（CTLA-4抗体）和纳武单抗（PD-1抗体）——用于治疗 BRAF 野生型转移性黑色素瘤。

详见《Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma》,《 Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial》

2016年，FDA 批准Atezolizumab治疗膀胱癌，Atezolizumab 是一类新的 PD-L1抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗尿路上皮癌。

详见《FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer》,《Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial》

2017年，Esteva等人在计算机视觉应用于癌症检测领域发表具有里程碑意义的研究。

详见 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00082-9

FDA 批准 pembrolizumab 用于微卫星不稳定肿瘤

2017年，FDA 批准 pembrolizumab（一种 PD-1 单克隆抗体）用于治疗不可切除或转移性微卫星不稳定或错配修复缺陷的实体瘤。这是首次批准仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的治疗方法。

详见《FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication》,《Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade》

FDA 批准 enasidenib 治疗急性髓系白血病

同年，FDA 批准 enasidenib 用于成人复发或难治性急性髓系白血病患者。该药物是第一个被批准用于临床的突变异柠檬酸脱氢酶 2 抑制剂，通过阻断代谢物 2-羟基戊二酸的生成来促进细胞分化（而不是细胞死亡）。

详见《FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia》, 《Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia》

James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“发现通过抑制负免疫调节来治疗癌症”而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。

针对多发性骨髓瘤 B 细胞成熟抗原的 CAR T 细胞疗法 I 期临床试验

2019年，针对 B 细胞成熟抗原的 CAR T 细胞疗法 (bb2121) 的 I 期临床试验显示出可接受的毒性特征和复发或难治性多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性迹象。该试验和其他试验表明使用 CAR T 细胞靶向 CD19 以外的抗原的临床效用。

详见《Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》

全基因组的泛癌分析

2020年，ICGC/TCGA 全基因组泛癌分析项目报告了全基因组测序数据和对 38 种肿瘤类型的 2,600 多个肿瘤-正常组织对的综合分析。

详见《Pan-cancer analysis of whole genomes》

靶向 CD19 的 CAR NK细胞治疗 CD19 阳性淋巴肿瘤的 I/II 期临床试验

一项针对 11 名复发或难治性 CD19 阳性癌症患者的 I/II 期试验发现，大多数患者对靶向 CD19 的 CAR 自然杀伤 (NK) 细胞有反应，并且几乎没有显示出主要的毒性作用。该试验说明了 CAR 表达对非 T 细胞的治疗潜力，并表明基因工程同种异体 NK 细胞可用作“不用定制”癌症疗法。

详见 《Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors》

近十年来，人们对癌症的理解以惊人的速度进步。支持肿瘤发展的遗传学(milestones 7,11)和表观遗传学(milestone 10)的异常变化被接连地发现。肿瘤细胞为了打破细胞固有的(milestones 5,6)、组织特异的增殖屏障并恶性迁移到其他位点，而采用的适应性改变被更深入地认识。在肿瘤细胞所处的组织和由微生物建立的微环境 (milestone 13)中，人们能以前所未有的规模和分辨率描述癌细胞。

这些新的发现推动了新疗法的产生发展，尤其是免疫疗法(milestones 8,9)。与手术、化疗、放疗和不断发展壮大的靶向治疗(milestones 4,12)一道，免疫疗法目前是癌症治疗的重要组成部分。

我们希望这些里程碑能够激发人们对癌症研究的热情。我们期待解决目前研究尚不足的癌症分型问题的新方法。期待对肿瘤耐药(milestone 1)和癌细胞转移（导致多数癌症患者死亡的过程）的理解进一步深入。也希望技术的创新驱动产生新而有效的癌症检测和监控策略(milestones 2,14)。从预防(milestone 3) 到诊断治疗，我们必须保证没有一个癌症患者被落下。