Nano Lett. | 具有贯穿孔道结构的三维COF材料用于肿瘤免疫治疗

原创 ACS Publications ACS美国化学会

英文原题：Three-Dimensional Covalent Organic Frameworks with Cross-Linked Pores for Efficient Cancer Immunotherapy

通讯作者：孙志军教授，武汉大学；邓鹤翔教授，武汉大学

作者：Liang Zhang (张亮), Lei-Lei Yang (杨雷雷), Shu-Cheng Wan (万书成), Qi-Chao Yang (杨启超), Yao Xiao (肖尧), Hexiang Deng* (邓鹤翔), Zhi-Jun Sun* (孙志军)

在人体的肺部、骨骼、血管等器官中普遍存在具有三维贯穿的孔道结构，这样的孔道结构能提供高速的物质传输效率。类似的，在纳米尺度上设计具有贯穿孔道结构的晶态孔材料将会在气体吸附、药物传输、肿瘤治疗等方面具有巨大的应用前景。近年来，二维共价有机框架材料（COF）作为一种新型的光敏剂被广泛用于肿瘤的光热、光动力治疗领域。然而单纯利用COF材料的光热、光动力治疗只能杀死被照射区域的浅层肿瘤，且由于产生活性氧（ROS）能力有限很难进一步引发免疫反应，想要将COF材料用于抑制肿瘤的转移和复发仍是一个巨大的挑战。三维COF材料相比于二维COF材料不仅能有效避免光敏剂聚集导致的荧光淬灭，还具有贯穿的孔道结构更有利于ROS的传输，然而由于三维COF合成难度大，目前尚未报道将三维COF材料用于肿瘤免疫治疗领域。

图1. 二维、三维COF材料设计及孔道结构对比。

受生物组织中三维贯穿孔道结构的启发，近日，武汉大学孙志军教授，邓鹤翔教授在Nano Letters上发表了设计性合成具有三维贯穿孔道的COF材料及其在肿瘤免疫治疗领域的研究。与二维COF（COF-909）相比，三维COF材料（COF-607，COF-608及COF-609）具有更高的量子产率、更长的荧光寿命及更小的能带，其中COF-609具有最好的产生ROS及诱导免疫原性细胞死亡（ICD）能力，成功的抑制了乳腺癌模型肿瘤的转移和复发。

图2. 三维COF与二维COF的量子产率、荧光寿命、能带及产生ROS能力对比。

众所周知，光动力治疗是光敏剂在光的照射下产生ROS来杀死癌细胞，然而这些ROS的寿命非常短，因此ROS的传输效率严重影响其治疗效果。传统的二维COF具有离散的一维柱状孔道结构传输效率有限，而三维COF具有贯穿的多级孔道，能提供更高的ROS传输效率。此外得益于COF材料的官能团多样性，研究者可以在保持COF材料原有拓扑结构不变的情况下，选择不同官能团调控其量子产率、荧光寿命、能带结构等光学性能来进一步提升其产生ROS能力。值得注意的是，研究者还发现得益于COF材料的晶体学优势将单体构筑成相对应的COF后能够获得单体所不具有的性能。例如本研究中所选用的单体本身是不具有ROS产生性能，而构筑成相对应的COF材料后却具有优异的ROS产生性能，充分体现了COF材料作为新一代光敏剂在光动力治疗领域的优势。

图3. 三维COF与二维COF诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡能力对比。

我们知道，强烈的免疫原性细胞死亡过程可以释放足够多的损伤相关模式分子（如钙网蛋白（CRT）、三磷酸腺苷（ATP）及高迁移蛋白1（HMGB1））来促进抗原提呈细胞摄取肿瘤抗原，引发T细胞发生适应性免疫反应。本研究系统考察了乳腺癌细胞经过三维COF、二维COF及单体处理后其释放CRT、ATP及HMGB1水平的变化，并以此来对其诱导ICD能力进行评价。结果显示，与对照组相比单体和二维COF（COF-909）的CRT、ATP及HMGB1水平都没有显著的变化，而经过COF-609及激光照射处理后其肿瘤细胞内的CRT、ATP及HMGB1水平都大幅增加了，证明COF-609具有优异的诱导ICD能力。

图4. 三维COF抑制肿瘤复发和转移能力研究。

研究者还进一步将COF-609介导的光动力治疗与CD47免疫治疗联用。单纯的CD47免疫检查点治疗并不能有效的治疗乳腺癌小鼠，而COF-609介导的光动力治疗能够有效的诱导ICD引起免疫反应，大幅提升CD47免疫治疗的响应率。COF-609+CD47治疗组不仅能有效杀死被照射处的肿瘤还能显著抑制远端肿瘤的生长，使小鼠的生存周期大幅提升，治疗80天后有80%的小鼠存活下来了，而对照组在40天后小鼠就全部死亡了。此外，研究者还对小鼠的肺部组织进行切片染色发现，对照组的小鼠癌细胞已经转移到了肺部，而经过COF-609+CD47治疗的小鼠由于产生了免疫记忆效应，并没有出现癌细胞转移现象。本研究设计的具有三维贯穿孔道结构的COF材料为新型三维COF材料的设计及运用于癌症免疫治疗领域提供了一个全新的思路。

相关论文发表在Nano Letters上，武汉大学博士后张亮和博士研究生杨雷雷为文章的共同第一作者，孙志军教授和邓鹤翔教授为共同通讯作者。

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Nano Lett. 2021, ASAP

Publication Date: Sept. 15, 2021

https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.1c02050

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