解读2021诺贝尔生理学或医学奖：这些发现是多种疾病的治疗核心

  昨天，诺奖委员会的新闻稿中着重强调了TRPV1、TRPM8、以及Piezo三个受体。前两者都属于TRP大家族，在人体中共有27个成员。如果要细分的话，可以进一步分为TRPV、TRPM等多个类型。

    同类的家族成员之间具有很高的系统同源性，但功能可以截然不同，这也表明TRP大家族参与到了众多不同的生理活动之中。

    事实上，这些TRP蛋白都是新药研发人员们的重点关注对象。在结构生物学的快速发展之下，我们如今已经对不同受体蛋白的功能有了全新的认知。

    譬如今年的诺奖得主David Julius教授就与同事程亦凡教授合作 ，使用冷冻电镜技术解析了TRPV1的一系列构象转变，揭示了TRPV1在不同情况下的激活机制。

    也正是因为TRP通道的功能多样性，针对其进行药物开发并不是一件容易的事情。但科学家们也指出，一旦药物开发成功，将给全球病患带来巨大的意义和价值。

    这将覆盖慢性疼痛、神经疾病、肿瘤、皮肤病、心血管疾病、尿路疾病、以及罕见病等广泛领域。缓解慢性疼痛这些受体的第一个应用场景，便是缓解慢性疼痛。

    慢性疼痛可以极大影响患者的生活质量，而目前应用广泛的阿片类药物虽然有效，却直接作用于大脑，容易上瘾。一个比较合理的镇痛思路是直击产生疼痛的受体，即TRP受体蛋白。

    TRPV1作为一种辣椒素受体，具有一种非常有趣的性质。我们知道在接触到辣椒素时，会有疼痛的感觉。但如果辣椒素的剂量足够高，虽然可以在短期内引起剧痛，但却能进一步抑制后续产生的疼痛。

    因此只要能控制好早期的副作用，就有望开发出持久的止疼药物。为此，具有不同激活机制的TRPV1激动剂就有望成为潜在药物。如olvanil（NE19550）与MRD-652已在动物模型中证实自己潜力，有待后续临床的进一步验证。

    另一种叫做resiniferatoxin 的超强辣椒素类似物也正在临床试验中接受检验。这种疗法就像手术刀一样，局部注射后能选择性杀死导致疼痛的神经，切断痛觉信号的传导。

    在癌症患者中进行的早期临床试验显示，这种疗法能够将大部分患者的疼痛水平降低30%以上。不同剂量的辣椒素对TRPV1受体和表达它们的神经细胞具有不同的作用（图片来源：参考资料）此外，多家生物医药公司也在开发抑制TRPV1受体活性的药物。

    此类药物在开发时会面对一个主要挑战：因为TRPV1受体也介导由高温带来的疼痛，因此一旦抑制TRPV1的活性，就会让人对高温不敏感，容易烫伤（比如去拿一个装有开水的杯子却不自知）。

    解决这一挑战的重要策略之一，是精准地把药物递送到产生疼痛的局部组织。TRPM8也是一个潜在的止疼靶点。在人类中的研究发现，如果TRPM8的表达量较低，偏头痛的风险也会下降，且更不容易感受到寒冷带来的疼痛。

    这些观察结果表明针对TRPM8的小分子拮抗剂可能是治疗相应疼痛的潜在疗法。在一些研究中，选择性的强力TRPM8拮抗剂已经证实了其安全性，如AMG-333与PF-05105679等潜在疗法也已经进入了临床试验。

    不过此类药物可能会触发身体的低温反应，因此在临床应用上还有不少的路要走。这篇综述文章指出，除了TRPM8拮抗剂，TRPM8激动剂也有潜在的止疼潜力，有待新药研发人员们去探索。

    治疗呼吸系统疾病上边说了很多缓解慢性疼痛的应用，可能不大有人想到，这些受体还能用于治疗呼吸系统疾病。

    背后的原因其实不难理解：平时不小心吸入一些辣椒素，总是会让人咳嗽，这正是因为激活了TRPV1。为此，针对TRPV1开发药物，就可能缓解哮喘、慢阻肺病等呼吸道疾病引起的咳嗽现象。

    然而在临床试验中，TRPV1拮抗剂SB-705498能统计显著地抑制由辣椒素引起的咳嗽，但对慢性特发性咳嗽患者的自发咳嗽无缓解作用。

    其它研究中，另一种TRPV1拮抗剂XEN-D0501同样无法缓解复发性咳嗽患者的自发咳嗽。本综述的作者认为这说明针对这些特定的适应症，TRPV1拮抗剂可能效果不佳。

    但针对其它呼吸道疾病，它依旧有起效的希望。作者在综述中提到了哮喘——TRPV1在哮喘中的作用还具有一定争议性，比如一些研究表明抑制TRPV1具有效果，可以改善动物模型的症状，减少细胞炎症。

    但另一些分析表明不少结果都未能达到统计显著。这些结果为何并不统一？也有观点认为需要考虑物种的差异性。TRP离子通道介导因为多种刺激性化合物引起的哮喘反应（图片来源：参考资料）TRPM8则从另一种角度参与咳嗽发生：有时我们在吸入冷空气后，也会忍不住的咳嗽。

    然而由于TRPM8的激活剂是薄荷醇，而薄荷醇本身有抑制咳嗽的作用，所以其背后的机理研究进展较为困难。科学家们要阐明的第一个问题，或许是薄荷醇的咳嗽抑制作用，究竟是否通过TRPM8来实现。

    如果使用TRPM8抑制剂，或许能帮助我们更好地理解这条通路在咳嗽中的作用。   癌症和其它疾病以TRPV1为代表的其它TRP蛋白可能在癌症中也起到了一定的角色。

    研究发现在不少癌症中，多种TRP蛋白的表达出现了变化，但这与癌症间的因果关系尚未得到阐明。如果能利用这些蛋白的表达变化，我们或许能用来提早诊断癌症，或是治疗癌症。

    而这样治疗癌症的方法看起来可能会很简单——使用高剂量的辣椒素。有研究发现在高级别的星形细胞瘤中，TRPV1的表达量要高于正常脑组织。高剂量的辣椒素有望杀死这些神经元，而TRPV1激动剂也可能治疗这种脑肿瘤。

    但我们也需要注意，目前我们并没有往大脑递送高剂量辣椒素，杀死癌细胞，还要不带来严重副作用的方法。对于同样表达TRPV1的头颈癌或是食道癌，此类疗法或许应用潜力更高一些。

    在本综述中，研究人员们也提到了TRP蛋白在其它疾病中的应用场景，比如TRPV1基因的多态性可能与儿童饮食习惯有关，有助于维持健康体重；又比如TRPV1拮抗剂asivatrep有望治疗特应性皮炎，接受治疗的患者在8周之后，皮肤症状就得到了显著改善。

   接受asivatrep治疗8周后患者皮肤症状改善的图片（图片来源：参考资料）上述疾病领域以外，TRP蛋白还可能成为治疗中风、多发性硬化、抑郁症、失智症、癌症、2型糖尿病等疾病的重要靶点。

    能做出革命性的科学发现，理解人类的身体如何运作，固然是一件可喜之事。但倘若能将这些知识应用于造福人类患者，那将会带来额外的快乐。

    过去，诸多斩获诺奖的技术曾成功带来创新疗法，如2019年的氧感知通路，或是更早的RNAi疗法，这些都是科学走出象牙塔，来到病床边造福全球病患的活生生的例子。

来源： 医学新视点