《科学》子刊：高盐饮食能抗癌？科学家发现，高盐饮食会改变小鼠肠道通透性和双歧杆菌丰度，调节NK细胞活性，抑制肿瘤生长丨科学大发现
老是说高盐饮食哪哪都不好，心血管疾病是常客，吃太咸还会影响免疫力 [1]。
今天咱就来点不一样的，高盐饮食研究中的一股清流，辅助免疫治疗中的“重口”方案。
近日，来自印度转化健康科学技术研究所的Amit Awasthi带领团队，在《科学》子刊上发表了一篇文章。他们发现，高盐饮食会提高肠道内双歧杆菌的丰度以及增加肠道的通透性，双歧杆菌通过代谢物来调节肿瘤微环境中的NK细胞，从而显著抑制小鼠的肿瘤生长[2]。
更有趣的是，他们还在小鼠身上成功验证，吃盐能够辅助PD-1免疫治疗[2]。
论文首页截图
作为吃饭“重口味”者，奇点糕一家深知吃太多咸容易得高血压[3]，但老父亲是又爱做饭又爱放盐啊。
其实，高盐饮食还会引起炎症反应。比如会加剧溃疡性结肠炎，增加与TH17细胞功能相关的心血管疾病的风险等[4,5]。
但炎症也是一种身体防御手段啊，就是免疫细胞激动了点儿。于是，科学家们就想到，高盐饮食这个炎症打火机，若能“点燃”肿瘤中的免疫细胞，岂不妙哉？
不试不知道，一试还真有点门道。
最近的研究表明，高盐饮食可以抑制肿瘤生长，而且可能是依赖于髓源性抑制细胞[6,7]。
Awasthi和他的团队也对高盐饮食的抗癌作用产生了浓厚兴趣。于是，他们设置三个不同梯度的食盐投喂量，分别为低盐（ND，0.9% NaCl）、中盐（LSD，1.0% NaCl）、高盐（HSD，4% NaCl），来揭开高盐饮食抗癌之谜。
他们先是选择了黑色素肿瘤模型的小鼠，将它们分为三组，分别喂食从低到高的不等量食盐。
结果发现，大约20天后，高盐喂食组小鼠的肿瘤明显小于另外两组，生存率更高。而且这些大把吃盐的小鼠，它们的其他主要器官，像是大脑、结肠、心脏、肾脏、肝脏、肺和脾脏这些，竟没有受任何毒理影响。
吃盐多的小鼠肿瘤长得更小，活得更久。
Awasthi和他的团队还观察到，所有小鼠的食物和水的摄入量并无差异，说明热量限制这一因素并没有掺和到高盐饮食抑制肿瘤的作用中。
在Lewis肺腺癌、乳腺癌等肿瘤模型的小鼠身上反复得到验证后， Awasthi和他的团队踏上了神秘的机制探索之路。
对免疫细胞进行分析之后，他们发现，和正常喂食、稍高盐量喂食小鼠相比，高盐喂食小鼠的NK细胞明显增加（大约50%），PD-1的表达被抑制，IFN-γ水平也上调。但这些小鼠的CD8+T细胞和CD4+T细胞数量差异就没有很明显。
有了数量变化上的差异，研究者们进一步分别剔除了小鼠的NK细胞、T细胞和B细胞。结果显示，只有在剔除NK细胞时，高盐饮食的抑癌作用才会消失，而另外两种细胞的缺失则无关紧要。
也就是说，高盐饮食能抑制肿瘤生长，仰仗着的免疫细胞“大哥”是NK细胞。
我高盐饮食能有这用处，可仰仗NK细胞您啦！
研究者们不仅分析了小鼠们的免疫细胞组成，还监测了小鼠在不同喂盐量下的代谢情况。
根据代谢组学分析得知，高盐喂养的小鼠血清中，马尿酸盐、胆酸等代谢物水平上调。而这个马尿酸盐引起了他们的注意，马尿酸盐已被证明是PD-1免疫治疗的有效生物标志物[8]。
等等，吃盐引起血清中马尿酸盐水平上调，而马尿酸盐是PD-1免疫治疗的佐剂。那是不是划个等号，吃盐能辅助PD-1免疫治疗？
等式成立！Awasthi和他的团队惊喜地发现，对PD-1治疗下的患癌小鼠采用中盐喂食方案（LSD，1.0% NaCl），便可显著减小肿瘤大小。
对此他们认为，吃点盐来提高体内的盐含量，或许就能够减少免疫治疗时的有效剂量，这可是能省好大一笔钱。
LSD饮食下的小鼠，PD-1免疫疗效很好。
饮食相关研究，怎能少得了肠道菌群的出场？而且，已有研究表明高盐饮食能够调控肠道菌群[9]。
Awasthi和他的团队发现，高盐喂养的小鼠肠道内双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度上调。而且，肠菌缺失的小鼠不管吃多少盐都无法抑制肿瘤的生长。
随后的粪便移植也发现，与接受低盐喂食小鼠的粪便移植相比，正常小鼠在接受高盐喂食小鼠的粪便移植后，肿瘤的体积和质量减少42%，肠道内双歧杆菌丰度高2.5倍，血清中马尿酸盐水平更高，NK细胞数量显著增多。
肠菌：都往后稍稍，还有我呢~
（R：接受高盐喂食小鼠的粪便移植的小鼠；NR：接受低盐喂食小鼠的粪便移植的小鼠）
如此看来，双歧杆菌确实掌管了肿瘤的“生死大权”。但好戏还在后头。
研究者们进一步发现，不仅肠道菌群丰度更高，高盐饮食小鼠的肠道通透性还是其它盐量喂食小鼠的2倍。甚至，丰度上调的双歧杆菌还能够透过肠壁入驻肿瘤，在肿瘤安营扎寨。和低盐饮食小鼠相比，高盐饮食小鼠的黑色素肿瘤内双歧杆菌丰度高达6倍。
双歧杆菌出现在肿瘤也不是什么新鲜事了，已有研究发现双歧杆菌能够在肿瘤内定植，还能促进靶向CD47的免疫疗法[10]。
那么，双歧杆菌定植肿瘤都干点啥呢？
一系列研究发现，双歧杆菌定植肿瘤后，肿瘤环境中的NK细胞数量增多、活性增加。而当清除NK细胞后，双歧杆菌抑制肿瘤生长的作用也被削弱了。
除此之外，肿瘤内有双歧杆菌定植的小鼠，它们血清中马尿酸盐的水平显著高于肿瘤内没有双歧杆菌定植的小鼠。
这下时间线收束了！研究者们认为，双歧杆菌通过提升血清中马尿酸盐的水平来指挥NK细胞，进而抑制肿瘤；而肠道通透性改变，更是让双歧杆菌直接“杀入”肿瘤，引发了更高水平的马尿酸盐。
双歧杆菌定植肿瘤后，NK细胞的IFN-γ和穿孔素的表达水平增加，IL-17A的表达水平下降。
总的来说，Awasthi和他的团队揭开了高盐饮食抗癌机制的神秘面纱。高盐饮食会引起肠道内双歧杆菌的丰度、肠道通透性增加，双歧杆菌能够通过血清中的代谢物——马尿酸盐来调节肿瘤微环境中的NK细胞数量及活性，从而抑制肿瘤的生长。
这项研究为癌症治疗开辟了“清新脱俗”的治疗途径。一方面，或许可以将盐作为 PD-1 免疫疗法的佐剂。另一方面，发现双歧杆菌能调节NK细胞活性。
研究者们也做了再三提醒，这还只是一项小鼠实验，对于我们来说，盐的剂量要多少，是肿瘤先倒下还是其他倒霉器官先受了连累，对免疫治疗影响有多大，都还有待人类数据的进一步展现。
不过，这要是真能实现，那可是“便宜又大碗”的免疫治疗辅助方案了。咱这儿呢，平时吃盐就老老实实按照推荐盐量（盐：5g/日）来就好了，可别伤敌一千，自损八百！
参考文献：
[1]Jobin K, Stumpf N E, Schwab S, et al. A high-salt diet compromises antibacterial neutrophil responses through hormonal perturbation [J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(536): eaay3850.
[2]Rizvi ZA, Dalal R, Sadhu S, et al. High-salt diet mediates interplay between NK cells and gut microbiota to induce potent tumor immunity. Sci Adv. 2021 Sep 10;7(37):eabg5016.
[3]http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature24628.html
[4]. M. Kleinewietfeld, A. Manzel, et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells. Nature 496, 518–522 (2013).
[5]N. Wilck, M. G. Matus, et al. Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis
and disease. Nature 551, 585–589 (2017).
[6]W. He, J. Xu, et al. High-salt diet inhibits tumour growth in mice via regulating myeloid-derived suppressor cell differentiation. Nat. Commun. 11, 1732 (2020).
[7]R. Willebrand, I. Hamad, et al.High salt inhibits tumor growth by enhancing anti-tumor immunity. Front. Immunol. 10, 1141 (2019).
[8]Hatae R, Chamoto K, et al. Combination of host immune metabolic biomarkers for the PD-1 blockade cancer immunotherapy. JCI Insight. 2020 Jan 30;5(2):e133501.
[9]C. A. Harrison, D. Laubitz, C. L. Ohland, M. T. Midura-Kiela, K. Patil, D. G. Besselsen,
D. R. Jamwal, C. Jobin, F. K. Ghishan, P. R. Kiela, Microbial dysbiosis associated with impaired intestinal Na+/H+ exchange accelerates and exacerbates colitis in ex-germ free mice. Mucosal Immunol. 11, 1329–1341 (2018).
[10]Y. Shi, W. Zheng, et al. Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling. J. Exp. Med. 217, e20192282 (2020).
本文作者 | 张艾迪