《柳叶刀》：晚期胃癌的一线治疗终见光明！III期临床试验结果表明，纳武利尤单抗联合化疗可降低29%死亡风险丨临床大发现
胃癌，一个听起来让我们感到熟悉又害怕的病症。我们熟悉是因为它在我国的发病率较高，而害怕的原因在于它位列全球范围内癌症死因的第四位[1]。对于这样的疾病，怎样的治疗方案最有效呢？
前不久，来自日本国立癌症研究中心东医院的Kohei Shitara教授领衔全球多个研究团队在《柳叶刀》杂志公布了一项名为CheckMate 649的III期临床研究结果[2]，让晚期胃癌的免疫治疗终见光明！
研究结果表明：与单独化疗相比，PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合化学疗法，将患者的中位总生存时间延长了3.3个月。换句话说，纳武利尤单抗联合化疗将患者的死亡风险降低了29%。
论文首页截图
现阶段，针对HER2阴性的晚期/转移性胃癌（GC）/胃食管结合部癌（GEJC）/食管腺癌（EAC）患者，基于氟尿嘧啶和铂类联合使用的一线化疗用药，治疗效果依旧不理想，中位总生存期（OS）不足一年[3]。虽然有一些其他靶向药物不断推陈出新，但依旧无法显著延长患者的生存期[4]。
让人眼前一亮的是：在III期ATTRACTION-2研究中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab，NIVO）较安慰剂组，可以为既往接受过两种及以上化疗方案的GC/GEJC患者，带来显著生存获益[5]。
因此研究者基于免疫检查点疗法在GC/GEJC疾病模型上展开了大量临床试验，如ATTRACTION-4（一线治疗）、KEYNOTE-062（一线治疗）、KEYNOTE-590（一线治疗）、JAVELIN Gastric 100（化疗诱导后的二线治疗）等。
经总结发现，本被寄予厚望的针对晚期胃癌的一线化疗联合免疫治疗，仅KEYNOTE-590在亚层分析中，基于特定疾病模型，可以提高PFS/OS[2]。
那么化疗联合免疫治疗是否可以真正造福未经治疗的晚期胃癌患者呢？
为进一步确证纳武利尤单抗在GC/GEJC患者一线治疗中的有效性，研究者开展了一项名为CheckMate 649的III期临床试验，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗用于晚期未经治疗GC/GEJC/EAC患者的治疗效果。
CheckMate 649是一项全球范围、随机、多中心、开放标签的临床研究，在29个国家的175家医院和癌症中心有序开展。其入组标准和具体的试验方案如下图所示：
CheckMate 649的研究设计
接下来，我们就一起来看看本研究的主要结果。
首先，基于主要终点分析，对于PD-L1 CPS≥5的患者，从中位总生存时间（OS）来看，单独化疗组患者是11.1个月，NIVO联合化疗组是14.4个月，联合治疗组患者的中位总生存时间延长了3.3个月。也就是说，NIVO联合化疗将患者的死亡风险降低了29%（HR 0.71，P＜0.0001）。
从中位无进展生存期（PFS）来看，单独化疗组患者是6.0个月，NIVO联合化疗组是7.7个月，联合治疗将患者的疾病进展风险降低了32%（HR 0.68，P＜0.0001）。
PD-L1 CPS≥5的患者总生存曲线
之后，基于次要终点分析，对于PD-L1 CPS≥1的患者，从中位总生存时间（OS）来看，单独化疗组患者是11.3个月，NIVO联合化疗组是14.0个月，NIVO联合化疗将患者的死亡风险降低了23%（HR 0.77，P＜0.0001）；从中位无进展生存期（PFS）来看，单独化疗组患者是6.9个月，NIVO联合化疗组是7.5个月。
PD-L1 CPS≥1的患者总生存曲线
对于所有患者，从中位总生存时间（OS）来看，单独化疗组患者是11.6个月，NIVO联合化疗组是13.8个月，NIVO联合化疗将患者的死亡风险降低了20%（HR 0.80，P=0.0002）。从中位无进展生存期（PFS）来看，单独化疗组患者是6.9个月，NIVO联合化疗组是7.7个月，表明所有患者均有PFS获益。
所有随机患者总生存曲线
至于NIVO联合化疗的安全性，在联合治疗和单独治疗中，最常见的不良反应均为恶心、腹泻和周围神经病变。
对于3-4级治疗相关的不良反应，NIVO联合化疗组在782名患者中有462名患者（59%），单独化疗组在767名患者中有341名患者（44%）。虽然NIVO联合化疗组不良反应人数较多，但这其中与免疫相关的不良反应是少于5%的，未观察到新的不良反应信号。因此整体来说联合治疗的安全性是可以接受的，是在可控范围内的。
基于CheckMate 649这一大规模的临床研究结果，FDA已批准纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶和铂类药物用于治疗晚期或转移性GC/GEJC/EAC的患者。
这一研究成功，可能来源于多方面因素。首先，对于胃癌，已有研究证明纳武利尤单抗在GC/GEJC/EAC治疗中的有效性；其次是化疗与免疫治疗的有效结合，化疗药物不仅可以发挥杀伤作用，同时可以通过免疫原性死亡效应增强免疫反应[6]；更重要的一点是设置了两种化疗给药方案，并考虑了联合治疗的耐受性，及不同患者的差异性和顺应性等问题，从而可以更好的个性化治疗。
这一临床试验结果，不仅打消了临床对于胃癌免疫治疗的争议与犹豫，可以让更多的晚期胃癌患者从中获益，获得长期高质量的生存，有望改变胃癌一线治疗的格局；同时为免疫治疗联合化疗的科学研究注入一剂强心针，可以鼓舞更多的研究者，今后努力探索联合免疫治疗的新思路。
参考文献：
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
[2] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial [published online ahead of print, 2021 Jun 4]. Lancet. 2021;S0140-6736(21)00797-2. doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Gastric cancer. Version 2. 2021. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/gastric.pdf (accessed March 17, 2021).
[4] Shah MA, Bang YJ, Lordick F, et al. Effect of Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin With or Without Onartuzumab in HER2-Negative, MET-Positive Gastroesophageal Adenocarcinoma: The METGastric Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017;3(5):620-627. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5580
[5] Kang YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10111):2461-2471. doi:10.1016/S0140-6736(17)31827-5
[6] Park SJ, Ye W, Xiao R, et al. Cisplatin and oxaliplatin induce similar immunogenic changes in preclinical models of head and neck cancer. Oral Oncol. 2019;95:127-135. doi:10.1016/j.oraloncology.2019.06.016
责任编辑丨BioTalker