邱萌教授：从肿瘤治疗的目的看 CIT 危害与临床管理 | 2021 CSCO

恶性肿瘤治疗的目标是以「患者」为中心，极大的改善肿瘤患者的预后。目前，化疗仍是肿瘤综合治疗的基石。但由于化疗药物的毒副作用包括呕吐、血液毒性、肾毒性、心脏毒性、外周神经病变等，导致患者发生不能耐受化疗，从而出现化疗周期的推迟、化疗剂量的减弱、化疗的中止等情况。

一项涉及 16233 名肿瘤患者，20 多种化疗方案的回顾性分析发现对于大多数肿瘤类型，老年患者（65 岁）、肥胖患者（体表面积＞2m²）和日常活动受限的患者（ECOG 表现状态 ≥ 1），RDI（相对剂量强度：实际给药与标准给药的剂量强度比值）降低的发生率较高。

RDI＜85%  的发生率在乳腺癌、肺癌、结直肠癌和非霍奇金淋巴瘤中较高，且通常随着年龄的增长而增加。延迟、减量导致的患者生存获益降低是肿瘤化疗面临的长期挑战。因此，延迟减量是肿瘤化疗不得不面临的难题。

导致 RDI 降低的因素包括年龄、骨髓抑制、粒缺伴发热等。

在一项纳入 341 名患有血小板减少症的癌症患者回顾性分析发现，大约 65.4% 的血小板减少患者被迫延迟/减量。血小板减少是化疗延迟/减量的重要因素，并影响早中期肿瘤患者的生存率。同时，另一项纳入 5 项 RDI 与晚期/转移肿瘤生存获益的荟萃分析发现，维持较高的 RDI 对于晚期/转移患者生存亦有获益。另外，靶向治疗同样需要重视血小板减少导致的 RDI，临床应注意监测。

化疗所致血小板减少症（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia，CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制机制，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于正常值的一种最常见的肿瘤治疗并发症，是临床常见的血液学毒性反应。CIT 的危险因素总结如下图：

CIT 是肿瘤化疗治疗过程中的常见问题，化疗、放化疗、同步放化疗、靶向治疗均可不同程度引起 CIT，导致正常治疗的延迟、暂停甚至终止从而影响患者的预后。下面让我们来回顾一下肿瘤患者治疗过程中发生 CIT 的相关研究。

1）美国一项关于 215508 例淋巴瘤和实体瘤化疗患者的真实世界数据回顾分析发现，2 度 CIT 整体发生率为 9.7%，其中以含吉西他滨和铂类的方案发生率较高（见图）。

2）下图总结了常用的分子靶向治疗导致 1-4 级 CIT 的发生率，其中，舒尼替尼、瑞戈非尼、伊布替尼的 1-4 级 CIT 发生率约为 39-57%。因此，分子靶向治疗导致的 CIT 也不容忽视。

3）临床需要重视 T-DM1 导致的血小板减少。血小板减少是 T-DM1 最常见的不良反应。虽然其机制尚未阐明，但目前基础研究认为可能与巨核细胞内团 T-DM1 相关，内吞可能依赖或不依赖巨核细胞表面的 FcγRIIa 受体内吞后在细胞内释放的 DM1 影响巨核细胞的分化，最终导致细胞成熟障碍和产生血小板功能损伤有关。

4）PAPP 抑制剂引起的血小板减少发生率高。在下面这个荟萃分析中，我们可以看到，在 2479 例 12 项目 RCT 中，PARP 抑制剂发生 3 度以上严重血小板减少的概率为：15.9%（95%CI，9.5%-25.4%）。

5）警惕 PD-1/PD-L1 药物诱导的免疫血小板减少。PD-1/PD-L1 可诱导免疫性血小板减少，发生时间在用药后 12 周之内，中位时间约 41d，荟萃分析发现：1-4 度血小板减少发生率 2.84%，其中 3-4 度 1.83%。对于 PD-1/PD-L1 诱导的免疫学血小板减少，可参考 ITP 治疗措施。

6）放化疗联合引起的血小板减少发生时间更高、程度更严重。放射和化疗药物导致骨髓造血干细胞和祖细胞耗竭、自我更新能力受损；放疗对基质细胞的杀伤破坏造血微环境。血小板生成过程受阻，导致循环中血小板减少。实体瘤患者同步放化疗后血小板开始下降时间更早，下降至最低值的时间较单纯化疗有所提前，且血小板下降程度更明显。

7）反复化疗更易导致 CIT 的严重程度增加。Bassam 等调研 320 名患者接受化疗后，随着化疗周期数累加，血小板减少发生率逐渐增加。

2018 年 CSCO 发表了《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018 版）》，强调目标导向的 CIT 治疗，应以「降低出血风险，保障化疗按时足量进行，保障治疗获益」为总体治疗目的。

具体的治疗目标如下：避免血小板计量最低值小于 50×10⁹/L；避免血小板输注；避免出血事件；避免化疗剂量减少；避免化疗延迟。共识推荐的 CIT 治疗启动时间为 PLT＜75×10⁹/L。

如上图所示，当 PLT＜75×10⁹/L 时，临床上应启动升血小板治疗。但应规范血小板输注的阈值和重视输注问题。

2014 年美国 AABB 血小板输注指南提出，对于血小板计数 ≤ 10×10⁹/L 的成人住院患者予以血小板治疗以降低自发性出血风险（Grade：强烈推荐， 中等质量证据）。2018 版 CIT 专家共识认为，对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板 ≤ 10×10⁹/L 时，需预防输注血小板（证据水平 1a）。当血小板输注无效时，可以采用抗纤维蛋白溶解药物例如氨基己酸或者氨甲环酸降低出血危险。抗纤维蛋白溶解剂可增加血栓形成的潜在风险，肿瘤患者使用时需要注意规范。

同时，一项纳入 450 例实体瘤 CIT 患者接受血小板输注疗效分析发现，应用 rhTPO 的患者，血小板输注有效率高。

根据作用机制，rhTPO 调控血小板生成各阶段，可特异性升高血小板。一项回顾性分析显示，出现 II 度 CIT 时使用 rhTPO, 可加快 PLT 恢复至正常水平，保障化疗正常进行。

另外，rhTPO 预防治疗 CIT 效果更佳，可使化疗延迟发生率更低，并可减轻化疗引起的 CIT 发生率和严重程度。CIT 的二级预防治疗是指对于出血风险高的患者，为预防下一个化疗周期再发生严重的血小板减少，可预防性应用促血小板生长因子，以保证化疗的顺利进行。

CIT 治疗过程中应定期检测 PLT 水平，并规范停药指征。注意事项如下：

减量、延迟是肿瘤化疗一直面临的难题。CIT 是导致化疗减量、延迟的主要因素，严重的影响了肿瘤患者的治愈率、缓解率、生存期、生活质量，并提高综合治疗费用。因此，对 CIT 需要及时进行治疗干预。

各种化疗方案都可导致不同程度的 CIT，尤其以吉西他滨和铂类为主的方案，靶向药物对血小板的影响也不容忽视。CIT 可以发生在肿瘤化疗全过程中，因此需要对 CIT 进行全病程管理，包括前期的预防和后期的目标治疗。

另外，血小板生长因子（rhTPO）2005 年批准用于 CIT，全程作用于血小板生成，起效更快，安全性更高。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考