口腔溃疡的福音：上海交大朱麟勇/蒋欣泉/林秋宁AM：光触发水凝胶粘合剂，持续作用超过24h

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口腔粘膜病变是一系列高发疾病（例如超过25%的年轻人遭受过口腔溃疡），严重影响患者的生活质量。与皮肤外膜不同，口腔内壁是一个潮湿且高度动态的环境，内源性唾液和外源性食物持续冲洗口腔粘膜。此外，咀嚼、说话、吞咽，甚至面部表情的变化还会引起舌头和口腔粘膜的运动。这些复杂的因素通常导致保护材料和治疗药物的局部治疗策略无效，因为它们在粘膜表面停留时间短。临床常用的外用制剂，如溶液、粉末、软膏、聚合物薄膜和水凝胶（如Gengigel），在1小时内被唾液稀释或冲洗掉。而口腔粘膜疾病往往需要12-24小时才能愈合。

为了克服这一问题，受牙科中光固化树脂基牙填充技术成功启发，上海交通大学朱麟勇、蒋欣泉、林秋宁团队等合作开发了一种光交联水凝胶粘合剂。该粘合剂在快速（5s内）光触发s-亚硝基化偶联反应中起作用，并利用亚胺锚定连接到宿主组织。与其他常用的临床药物粘附力弱且持续时间短不同，这种薄、有弹性、粘附性强且可降解的环状邻硝基苄基改性透明质酸凝胶可保护粘膜伤口免受液体冲洗、口腔运动和摩擦的干扰，持续时间超过24小时。大鼠和猪口腔粘膜修复模型的结果表明，这种新型凝胶粘合剂为组织修复创造了有利的微环境，并可缩短组织愈合时间。在临床上促进口腔粘膜缺损的治疗具有重要应用前景，相关工作近期以题为“Promoting Oral Mucosal Wound Healing with a Hydrogel Adhesive Based on a Phototriggered S-Nitrosylation Coupling Reaction”发表在了《Advanced Materials》上。

【HA-CNB凝胶的合成与表征】

在本研究中，研究人员合成了环状邻硝基苄基硫醚光触发器CNB和基于甲基酯的CNB（mCNB），通过酰胺键将CNB接枝到HA上，以获得光响应生物大分子，通过单组分HA-CNB前体溶液在395nm光照下制备HA-CNB水凝胶，HA-CNB凝胶（2 wt%）在37℃下表现出2.85秒快速凝胶化。

HA-CNB水凝胶粘合剂的凝胶化机理及其应用

【HA-CNB凝胶的非氧光交联】

在光引发自由基聚合水凝胶的制备过程中，氧抑制问题不容忽视。氧抑制会导致粘性未固化层，当在空气中进行自由基聚合时，这种效应始终存在，非常限制制备薄膜样品。由于光触发SNO偶联反应的非自由基特性，本研究中的HA-CNB凝胶没有受到氧抑制，因此可以制备成厚度<0.4 mm。固体含量为2 wt%的HA-CNB凝胶在力学性能和溶胀行为之间表现出极好的平衡。循环（拉伸和压缩）试验的实验结果表明，含量为2 wt%的HA-CNB凝胶能够承受连续的加载-卸载变形，证明该凝胶在动态口腔环境中对粘膜伤口愈合具有足够的损伤耐受性。同时，由于光触发SNO偶联反应的高效率和耐氧性，HA-CNB凝胶在相对含量为2 wt%下表现出52.3 kPa的优异拉伸强度。

HA-CNB凝胶的性能表征及交联机理探讨

【HA-CNB凝胶生物相容性】

使用NIH3T3小鼠胚胎成纤维细胞的实验中评估了HA-CNB前体和水凝胶的细胞相容性，流式细胞术检测结果表明，在形成的HA-CNB凝胶表面直接培养3天后，细胞凋亡程度没有变化。鉴于在光触发SNO交联过程中没有产生细胞毒性自由基物种或小分子，因此非自由基光交联对细胞活力没有不利影响并不奇怪，这优于传统的自由基聚合系统。

【HA-CNB凝胶粘附性能】

使用XPS评估光照前后经HA-CNB前体处理的组织表面，显示了亚胺键的光触发形成。HA-CNB凝胶在口腔组织上的粘附强度随着材料含量的增加而增加，明显对应于界面上醛类密度的增加，以支持亚胺键的形成。扫描电子显微镜（SEM）分析进一步证实了2 wt%HA-CNB凝胶与猪肉组织之间的牢固粘附。当在脾脏、肝脏、肾脏和心脏器官样本的切口上进行测试时，原位光触发SNO交联水凝胶与密封剂功能良好，在5秒内紧密粘附在湿表面的切口上，即使是流动的血液也不会影响凝胶对出血肾脏的粘附或止血效果。

【HA-CNB凝胶在口腔环境中的粘附性能】

口腔粘膜是一个特别复杂的组织，因为它是湿的和可移动的。为了模拟口腔唾液的产生，在与HA-CNB凝胶粘合之前，将两片大鼠皮肤（4.5 cm×0.5 cm）浸入人工唾液中，测试结果显示，粘附皮肤可达到16.46 ± 3. 02千帕。当HA-CNB凝胶应用于大鼠舌头时，水凝胶层紧密粘附在潮湿表面上，并抵抗舌头的反复拉伸，表明组织粘附牢固，弹性极佳。

HA-CNB水凝胶的细胞相容性和粘附能力

【HA-CNB凝胶促进大鼠粘膜缺损愈合】

为了测试HA-CNB凝胶在口腔粘膜缺损治疗中的治疗应用，使用HA-CNB凝胶（HA-CNB组）修复大鼠2 mm直径的腭粘膜缺损，而对照组不进行治疗。实验组在术后6小时伤口仍覆盖有凝胶，在凝胶的保护下，与对照组相比在 24小时后组织生长更快。使用免疫荧光染色法进一步研究了细胞水平的变化。在使用HA-CNB凝胶处理受试区域后，免疫荧光染色显示在三个时间点缺陷下方的肌肉组织中有更多的增殖。

HA-CNB凝胶在促进大鼠模型粘膜缺损愈合中的应用

【HA-CNB凝胶促进猪受试者粘膜缺损愈合】

HA-CNB凝胶在大型动物身上进行了进一步测试。通过在猪的口腔粘膜缺损（直径5mm）上测试凝胶，评估了HA-CNB凝胶和商品化凝胶产品“Gengigel”的愈合性能。HA-CNB凝胶仅使用一次（口腔粘膜缺损诱导后立即使用），由于其适当的降解性，在2天内完全消失。此时，HA-CNB凝胶组的未愈合面积远小于未使用凝胶的对照组和Gengigel组。研究结果进步表明HA-CNB凝胶在治疗猪试验受试者相对较大的口腔粘膜缺损方面优于Gengigel。

HA-CNB凝胶在猪疾病模型中促进5mm和20mm粘膜缺损愈合的应用

【总结】

本研究构建了一种基于非自由基、光触发SNO和亚胺交联的新型水凝胶粘合剂，以解决口腔环境中局部治疗的困难。所研制的HA-CNB水凝胶在光照后几秒钟内即可与宿主组织形成凝胶并牢固结合。与目前临床环境中使用的材料（在口腔环境中表现不佳）相比，HA-CNB水凝胶的薄、弹性、安全和组织粘合层可作为一种稳定的屏障，持续24小时以上，以保护口腔粘膜免受损伤。开发的易于操作的水凝胶粘合剂具有商业化潜力，支持口腔粘膜疾病创新治疗的发展。

来源：高分子科学前沿

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