南理工冯章启课题组AM: 生理自调节功能的全植入式神经电刺激系统

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神经系统疾病是人类面临的全球性医学难题，传统的化学和生物药物在治疗此类疾病中临床效果不佳，且极易产生多种并发症。低频电脉冲是一种临床行之有效的新兴电子药物，可以有效调节神经细胞电生理活动，抑制神经的退化并促进其再生。然而，当前的临床电刺激（ES）设备缺乏与生物体自身生理同步的自调节功能，无法实现对神经疾病长效、完美的功能修复。为此，南京理工大学冯章启课题组长期致力于高性能生物电子材料和器件的开发，以期利用电子材料自发的电信号，刺激并促进神经系统的再生和功能恢复。近期，课题组开发了一种具有生理自调节功能的全植入式自供电神经电刺激（FI-NES）系统，并利用该系统成功解决了“长节段外周神经缺损”难以快速再生与完整功能重建这一全球性医学难题，为神经系统的仿生电刺激提供了全新途径，推动了生物电子材料和器件在神经系统疾病个性化治疗领域内的发展。相关成果近期以题为“Physiologically Self-Regulated, Fully Implantable, Battery-FreeSystem for Peripheral Nerve Restoration”发表在材料化学类期刊《Advanced Materials》上。

该研究开发了一种新型的具有与自体生理状态同步调节能力的自供电FI-NES系统（图1）。该系统由基于电子云势阱加速理论的新型摩擦/压电混合纳米发电机（TP-hNG）和具有优异机械性能、孔隙率、导电性和降解性的多功能纳米多孔神经导管（NP-NGC）（图2）构成。将TP-hNG植入胸部皮下组织以产生由呼吸运动驱动的生理自调节电信号（PSR-ES），并递送PSR-ES到神经缺损中以诱导雪旺细胞的聚集和增殖以及再生神经纤维的髓鞘形成。由于呼吸运动受自主神经控制，PSR-ES显示出对不同生理状态的高度响应（图3），并具有与自主神经脉冲实时同步变化的电参数。通过3个月的动物临床医学评价，FI-NES系统显示了其快速恢复长段神经缺损的高效性，生理功能水平（神经运动功能、血管生成、电生理特性等）达到自体神经移植同等水平（图4）。

与临床上的其他现有神经电刺激设备相比，这种自供电的FI-NES系统在体内长期植入12周中，显示出强大的发电能力、优异的稳定性、生理自调节功能和生物相容性。这些特征使其能够广泛适用于神经退行性疾病的治疗，如帕金森综合征、神经病理性疼痛、癫痫、阿尔茨海默病和本研究中的长节段神经缺损。更广泛地说，FI-NES系统可从呼吸运动中获取能量，以产生有用的电能，为嵌入式电子芯片供电，从而提高人体生理效率。这种完全可植入的生物电子柔性器件设计策略将推动仿生电子在再生医学、医疗监测和药物递送等诸多领域中的广泛应用。

图1. FI-NES系统的工作原理示意图。(a) FI-NES系统结构图，以及PSR-ES调控下再生神经的发育过程：I）带电神经营养因子通过缺损神经转运，并沿PSR-ES的电场方向排列聚集；II）诱导形成排列整齐的无细胞纤维蛋白电缆，并进一步导致SC细胞迁移和聚集到电缆上；Ⅲ）快速建立的SC电缆促进再生神经元的髓鞘形成。插图：SEM图像，比例尺：5µm。(b)FI-NES系统中TP-hNG的工作原理示意图，以及一次循环呼吸运动在不同步骤（t₀-t₄）产生的一个放大PSR-ES波形。

图2. NP-NGC的设计和表征。(a)多层NP-NGC中作为内层的CS/PEDOT核/壳纳米纤维和纳米多孔PLLA膜的制备和结构图；插图：过量的PSS被移除，PEDOT链的构象从随机线圈变为线性结构。(b) NP-NGC的宏观和微观形态；i) NP-NGC的光学照片；ii) CS/PEDOT核/壳纤维的SEM和TEM图像；iii) 纳米多孔PLLA膜的SEM图像和NP-NGC的纳米孔径分布。

图3. FI-NES系统的体内植入与性能。(a)植入FI-NES系统的手术图像。TP-hNG植入胸部皮下脂肪组织；NP-NGC桥接在15mm缺损的坐骨神经两端并使用手术线缝合。(b)手术7天后的小动物X射线。(c) FI-NES系统的CT图像。不同生理状态下SD大鼠呼吸运动驱动的输出PSR-ES的Vpp。(d)不同生理状态下，SD大鼠呼吸运动驱动的输出PSR-ES的Ipp时间曲线。(e) 不同生理状态下SD大鼠呼吸运动驱动的输出PSR-ES的Vpp时间曲线。(f )临床生命体征监护仪检测不同生理状态下SD大鼠的呼吸频率。(g) PSR-ES与频率和强度下肺活量曲线的相关性（左：肺活量曲线；右：PSR-ES的同步Ipp波形；VC：肺活量；TV：换气量）。(h) 在植入12周的不同时间点，输出FI-NES系统的Vpp和Ipp值。(i) 当SD大鼠处于活跃状态时，通过有限元模拟计算NP-NGC上的电场分布。

图4. 再生神经纤维的组织形态学评估。(a) HE（蓝色：细胞核，红色：细胞质）染色，(b) TB染色。(c) 再生神经横截面的TEM图像。黄色箭头：雪旺细胞（蓝色）。再生神经纤维的统计分析通过计算。(d) 有髓轴突的直径，(e )密度，(f)髓鞘的厚度，(g) 髓鞘的层数。(h) 再生神经纤维中神经组织特异性髓鞘碱性蛋白（MBP）（绿色）、S100（红色）、细胞核（蓝色）的三重免疫荧光染色；条形图：100μm；插图：代表性图像放大。(i) MBP的定量表达。(j) S100的定量表达。数据表示为平均值±标准差（n=5，*：p<0.05，**：p<0.01）。

致谢东南大学生物电子学国家重点实验室王婷课题组、东部战区总医院等单位协助完成该系统的临床医学评价。致谢国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金。该论文第一作者博士生金飞同学感谢江苏省研究生科研与实践创新项目的支持。

论文信息：

Physiologically Self-Regulated, Fully Implantable,Battery-Free System for Peripheral Nerve Restoration

Fei Jin, Tong Li, TaoYuan, Lijuan Du, Chengteng Lai, Qi Wu, Ying Zhao, Fengyu Sun, Long Gu, TingWang, Zhang-Qi Feng*

Advanced Materials

论文链接：

https://doi.org/10.1002/adma.202104175

来源：高分子科学前沿

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