【有机】铜催化卤代烷烃的羰基硅烷化反应：高效获得酰基硅烷

（图片来源: J. Am. Chem. Soc.)

起初，作者以1-碘辛烷作为模型底物，PhMe₂Si-Bpin为硅源，在6个大气压的CO条件下对反应进行了初步探索（Table 1）。通过对反应中采用的催化剂、碱以及溶剂等条件进行条件优化，作者确定了反应的最优条件为：IPrCuCl为催化剂，NaOPh为碱，1,4-dioxane为溶剂，底物最终以93%收率选择性得到目标产物2a。

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确定最优条件反应后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。不同远端官能团取代的烷基碘化物均适用于该反应，包括苄基醚、氯代烷基和末端烯烃。反应对不同杂环如呋喃和噻吩也具有相容性，含吲哚片段的底物也能获得中等的收率。除此之外，对三氟甲基、酯基、氰基以及远端苯环上的氯和溴都具有很好的兼容性。在同样条件下，二级碘代烷烃也能获得优秀的收率。增加底物的空间位阻不会对反应产生影响。更具有挑战性的三级卤代烷烃化合物在碱性条件下可能会发生消除副反应，其中溴代三级烷烃的反应效果更好。

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接下来，作者通过实验证明了反应的实用性。作者进行了2.0 mmol规模放大实验（Scheme 2a），并对雌酮衍生物4进行了后期修饰（Scheme 2b），反应均能以优秀的收率得到酰基硅烷化产物。升高反应温度后，Et₃Si-Bpin也能作为酰基硅烷化反应的优势硅源（Scheme 2c）。在标准条件下向反应体系中继续加入还原剂硅氢化合物可一锅法合成α-羟基硅烷化合物（Scheme 2d）。

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随后，作者进行了一些机理验证实验。作者通过自由基捕捉实验（Scheme 3a）、自由基时钟实验（Scheme 3b）以及当量硅铜物种 IPrCu-SiMe₂Ph与底物偶联实验（Scheme 3c）验证了该反应为自由基机理。有意思的是，在各级碘代烷烃竞争实验中，各类底物的反应收率几乎没有差别，热力学稳定的三级碘代烷烃并没有反应优势（Scheme 3d）。这表明碳-卤键的裂解并不是反应的决速步骤。

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最后，作者提出了可能的催化循环（Scheme 4）。首先，IPrCuCl和NaOPh生成IPrCuOPh，其随后与PhMe₂Si-Bpin反应得到化合物A；烷基卤化物与化合物A经单电子转移（SET）途径生成烷基自由基和复合物B；烷基自由基与CO发生羰基化反应得到酰基自由基，其进一步与复合物B反应得到中间体D；最后D经还原消除得到目标产物。

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小结：Mankad课题组实现了铜催化卤代烷的羰基硅烷化反应。该反应条件温和，适用于各级卤代烷烃，并对多种取代基具有良好的兼容性。除此之外，机理验证实验表明硅铜中间体可通过单电子转移途径活化烷基碘，生成烷基自由基，从而实现羰基硅烷化反应。在这一过程中碳-卤键的断裂并不是决速步骤。