南昌航空大学李杨：NaI/PPh3介导的光催化烯炔醛和γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的脱羧[4+2]/[3+2]环化反应

酮作为常见的有机结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中，由于其丰富的化学和生物活性，它的合成受到了广泛关注。近日，南昌航空大学李杨副教授课题组报道了通过NaI和PPh₃的光氧化还原体系实现烯炔醛和γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的[3+2]/[4+2]环化反应，高效合成了一系列多环酮类化合物。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02858）。

酮作为常见的有机结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中，特别是多环酮类化合物具有丰富的化学和生物活性，因此它的合成受到了广泛的关注。传统合成方法主要有仲醇氧化、傅克酰基化、有机金属加成等。虽然这些方法已经取得了很大的成就，但是存在反应条件苛刻、底物范围窄等不足。因此，开发绿色高效的合成方法是十分必要的。近年来，基于自由基策略的C-H官能团化已被用于各种多环酮类化合物的合成，浙江师范大学朱钢国课题组首次报道了铜催化烯炔醛与不饱和溴代羰基化合物的串联环化反应，在此基础上结合作者之前关于电子给-受体络合物引发的自由基串联环化反应工作（Org. Lett. 2020, 22, 8819）。本文作者报道了一种可见光催化烯炔醛和γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的脱羧[3+2]/[4+2]环化反应，有效地合成了一系列多环酮类化合物。

图1. 自由基介导的C-H官能团化合成多环酮类化合物

（来源：Org. Lett.）

作者首先探索了反应条件，以NaI（3 mol%）和PPh₃（3 mol%）为催化剂，溶剂为DMSO在氩气保护下蓝色LED灯室温照射12 h后以96%的收率得到了目标产物。在此条件下，作者对烯炔醛底物的普适性进行考察，在芳环上含有给电子基或卤素时都能以中等至优的产率得到相应的产物（3ba-3fa，71%-90%）,当芳环上含有三氟甲基等吸电子基时也能顺利转化为目标产物（3ga，76%）并且带有大位阻基团和杂环时例如萘环、噻吩环、吡啶环等也能兼容该反应（3ja-3la，80% - 93%），底物1m-1n在标准条件下也适用，并以95%和50%的产率得到四环酮3ma-3na。非芳香醛1o也适合于这种转化，得到了相应的产物3oa，具有良好的立体选择性。

图2. 烯炔醛底物普适性考察

（来源：Org. Lett.）

接着，作者又探讨了γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的底物适应性，如图3所示，不同类型的伯、仲、叔烷基NHP酯以较高的产率顺利地转化为相应的产物。二乙基取代酯能顺利地转化为目标产物（3ab，91%）。同时，非对称取代活性酯也能产率较高的产物（3ac-3ad，65%-96%）。并且，含有环丁基、环戊基、环己基、环庚基的活性酯生成了高活性的螺环酮（3ae-3ah，72%-87%）。活性酯2i的甲基取代端C-C双键以83%的产率生成3ai，甚至像芳基3aj这样的大位阻基团也适合这种转化。此外，二级和三级活性酯也以较好产率提供了相应的酮（3ak-3al，51%-68%）。增加一个碳链的酯2m可以高效构建双六元环酮3am，产率为78%。遗憾的是，含有吸电子基团的活性酯不能转化为相应的产物。

图3. γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的底物适应性

（来源：Org. Lett.）

为了研究反应过程，作者进行了一系列控制实验（图4）。通过自由基捕捉实验及对比实验，证明反应经历了1,2-氢原子迁移的自由基路径。基于以上实验结果和相关DFT计算（SI），作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，碘化钠、三苯基膦和γ,σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯在溶剂DMSO中组装形成EDA络合物，随后吸收可见光发生分子间电荷转移得到烷基自由基II，CO₂和邻苯二甲酰亚胺阴离子。接着三苯基膦稳定碘自由基，形成Ph₃P-I•物种III。烷基自由基II加成到碳碳三键得到烯基自由基中间体A，然后经历5-exo-dig环化形成不稳定的烷基自由基中间体B。中间体B再对醛进行分子内加成得到烷氧基自由基中间体C，随后发生1,2-氢迁移生成苄基自由基中间体D，该中间体与Ph₃P-I•物种发生单电子转移形成苄基正离子中间体E，最后去质子化得到所需的产物。

图4. 机理探究实验

（来源：Org. Lett.）

图5. 反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上，作者报道了一种基于NaI和PPh₃的光氧化还原体系实现烯炔醛和γ，σ-不饱和N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯的[3+2]/[4+2]环化反应。利用电子给体-受体（EDA）络合物的光化学性质使不同类型的伯、仲、叔活性酯成功的转化为多环酮类化合物。该方案具有催化效率高、官能团化耐受性好、反应条件温和等特点。

这一成果近日发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02858）上。南昌航空大学2019级硕士生刘晓洁和周生运为该文章的第一作者，李杨副教授和李金恒教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（22001108、21871126和21625203）及江西省自然科学基金（20202ACB203002、20202BAB213004和20202BABL213004）的资助。