上海交通大学贺明/赵倩揭示酒精性肝病新机制及治疗新靶点

想得开居士 10月13日

    蛋白质乙酰化已在酒精性肝病 (ALD) 中发挥关键作用。Sirutin 2 (SIRT2) 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依赖性脱乙酰酶,参与调节衰老、代谢和胁迫。然而,SIRT2 在 ALD 中的作用仍不清楚。

   2021年10月12日,上海交通大学贺明和赵倩共同通讯在Cell Discovery (IF=10.85)在线发表了题为“SIRT2-mediated deacetylation and deubiquitination of C/EBPβ prevents ethanol-induced liver injury”的研究论文,该研究报告了 SIRT2 介导的 CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)的去乙酰化-去泛素化开关可防止 ALD。

   研究结果表明,肝脏 SIRT2 蛋白表达与 ALD 患者酒精性肝损伤的严重程度呈负相关。肝脏特异性 SIRT2 缺乏使小鼠对 ALD 敏感,而肝细胞中转基因 SIRT2 过表达通过肝脂肪变性、脂质过氧化和肝细胞凋亡的正常化显著防止乙醇诱导的肝损伤。从机制上讲,该研究将 C/EBPβ 鉴定为与 ALD 相关的 SIRT2 的关键底物。SIRT2 介导的赖氨酸 102 和 211 的去乙酰化降低了 C/EBPβ 泛素化,导致蛋白质稳定性增强,随后 C/EBPβ 靶基因 LCN2 的转录增加。重要的是,肝脏去乙酰化 C/EBPβ 和 LCN2 补偿逆转了小鼠 SIRT2 缺失诱导的 ALD 恶化。此外,C/EBPβ 蛋白表达与 ALD 患者肝脏中 SIRT2 和 LCN2 表达呈正相关,与 ALD 发展呈负相关。因此,激活 SIRT2-C/EBPβ-LCN2 信号通路是 ALD 的潜在疗法。


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   酒精性肝病 (ALD) 是肝脏疾病的主要类别,ALD 的死亡率在全球范围内持续增加。ALD 包括多种组织病理学变化,从简单的脂肪变性到酒精性脂肪性肝炎、进行性肝纤维化、肝硬化和肝癌。长期饮酒会促进乙醛和其他活性氧部分在肝脏中的积累,从而导致肝细胞代谢受损、慢性氧化应激、脂质过氧化、肝细胞损伤和死亡。尽管许多研究调查了 ALD 的发病机制和发展,但酒精使用有害影响的潜在分子机制仍然难以捉摸,目前的药物治疗选择有限。因此,鉴定新的治疗靶点是 ALD 的迫切临床需求。


    蛋白质乙酰化已成为酒精代谢中的关键翻译后修饰;然而,ALD 中蛋白质乙酰化的调节和机制尚未完全了解。Sirtuins (SIRT) 是高度进化保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依赖性蛋白质去乙酰酶家族。哺乳动物 SIRT 家族中的七个同源物(SIRT1-7)在组织特异性、亚细胞定位、酶活性和靶标选择方面表现出多样性。SIRT1、SIRT6 和 SIRT7 主要位于细胞核中,在那里它们使组蛋白去乙酰化。SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 主要位于线粒体中。


   SIRT2 是唯一主要位于细胞质中并在肝脏中大量表达的沉默调节蛋白。SIRT2 也可能在胁迫期间在细胞质和细胞核之间穿梭。越来越多的证据表明 SIRT2 在调节衰老、葡萄糖和脂质代谢、细胞分化、细胞周期和肿瘤发生中发挥重要作用。先前的工作已经证明 SIRT2 通过 NLRP310 的去乙酰化在生理衰老过程中维持肝脏胰岛素敏感性。然而,尚未描述 SIRT2 在乙醇诱导的肝损伤中的作用。


    CCAAT/增强子结合蛋白β (C/EBPβ) 是一种重要的转录因子,通过调节靶基因的表达参与众多生物过程,包括脂肪生成、糖异生途径、肝再生、造血和细胞凋亡。此外,C/EBPβ 的活性和稳定性可能受到包括乙酰化在内的各种修饰的翻译后调节。尽管已经观察到乙醇诱导的小鼠肝脂肪变性中 C/EBPβ 蛋白的升高,但 C/EBPβ 失调和乙酰化转换在 ALD 中的作用和机制仍然难以捉摸。


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文章模式图(图源自Cell Discovery )


    在这项研究中,将 SIRT2 鉴定为 C/EBPβ 的新型去乙酰酶,并揭示了 SIRT2 介导的 C/EBPβ 去乙酰-去泛素化开关在乙醇诱导的肝损伤中的关键保护功能。该研究的体内结果表明 SIRT2-C/EBPβ 信号通路可能成为 ALD 治疗的目标。

来源: iNature

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