清华大学董晨团队发现T 滤泡辅助细胞发育的调控新机制

    T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞在调节体液免疫，尤其是生发中心反应方面发挥着重要作用。然而，CD4+ T 细胞如何在 Tfh 细胞发育中整合抗原和共刺激信号仍然知之甚少。

    2021年10月12日，清华大学董晨团队在Immunity 在线发表题为“Costimulation molecules differentially regulate the ERK-Zfp831 axis to shape T follicular helper cell differentiation”的研究论文，该研究发现佛波醇 12-肉豆蔻酸酯 13-乙酸酯 (PMA) + 离子霉素 (P+I) 刺激与白细胞介素 6 (IL-6) 一起在体外有效诱导 Tfh 细胞样转录组程序。

     ERK 激酶通路在 P+I 刺激下减弱；ERK2 抑制增强了体外和体内 Tfh 细胞的发育。该研究观察到诱导型 T 细胞共刺激物 (ICOS)，而不是 CD28，缺乏激活 ERK 的能力，这对于维持 Tfh 细胞发育很重要。转录因子 Zfp831 的表达被 ERK 抑制，通过直接上调转录因子 Bcl6 和 Tcf7 的表达来促进 Tfh 细胞分化。因此，该研究确定了 ERK-Zfp831 轴，受共刺激信号调节，在 Tfh 细胞发育起关键调节作用。

    在免疫反应中，T 细胞为 B 细胞提供帮助，有助于生存、增殖、类别转换和亲和力成熟。表达 CXCR5 的 CD4+ T 滤泡辅助 (Tfh) 细胞位于生发中心，首先被假设为辅助 T 细胞亚群，随后将 Bcl6 的表达定义为它们的谱系特异性转录因子 (TF)。Tfh 细胞是针对各种病原体的体液免疫所必需的。

    在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 (LCMV) 模型中，Tfh 细胞通过促进中和抗体的产生来帮助控制慢性病毒感染。通过调节抗体产生和 B 细胞记忆形成，Tfh 细胞在对流感疫苗的免疫反应中也是必不可少的。过度的 Tfh 细胞反应可能导致自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮 (SLE) 和风湿性疾病。

    Tfh 细胞的发育和功能已被证明受各种 TF 的调节。虽然 Bcl6 是 Tfh 细胞反应中的谱系特异性 TF，但其功能被 TF Blimp1 抑制，Bcl6-Blimp1 轴决定了 Tfh 和非 Tfh 细胞发育的分叉点。TF Ascl2，而不是 Bcl6，诱导 Cxcr5 趋化因子受体表达并在早期 Tfh 细胞迁移中发挥重要作用。同时，T 细胞抗原受体 (TcR) 信号通过 TFs BATF 和 IRF4 调节 Tfh 细胞分化。BATF 在 T 细胞极化过程中作为多功能 TF 发挥作用，通过诱导 Bcl6 和 Rorc 的表达，对于 Tfh 和 T helper-17 (Th17) 细胞的生成都是必需的。Irf4-/- CD4+ T 细胞无法在体内产生 Tfh 细胞。

文章模式图（图源自Immunity ）

    此外，白细胞介素 (IL)-6-STAT3 对启动 Tfh 细胞发育至关重要。Tox2 是 IL-6 下游的 TF，可促进 Bcl6 和 Cxcr5 的表达。Tfh 细胞选择性表达 TF TCF1，它在 LCMV 感染模型中正调节 Bcl6 的表达。同时，TF Foxo1 和 Bach2 直接抑制 Bcl6 表达并限制 Tfh 细胞形成。所有这些 TF 形成了一个网络，可以精细地调节 Tfh 细胞的分化。

    CD4+ T 细胞分化受细胞因子控制。IL-6 和 IL-21 先前已被报道在 Tfh 细胞的产生中具有重要性。相反，IL-2 和 IL-7 可有效抑制 Tfh 细胞发育。此外，据报道，与 IL-6 共享 gp130 共受体亚基的 IL-27 可诱导 Tfh 细胞中的 IL-21 表达，从而促进其分化。

    TcR 和共刺激在 T 细胞分化中也很重要。据报道，弱 TcR 强度有利于 Tfh 细胞生成，但这种观点受到了其他人的挑战。最近的一份报告表明，弱 TcR 信号促进 Tfh 细胞分化。Tfh 细胞分化需要诱导型 T 细胞共刺激因子 (ICOS) ，属于 CD28 共刺激家族。CD28 和 ICOS 差异调节 Tfh 细胞发育：CD28 对 Tfh 细胞发育的早期阶段很重要，而 ICOS 在维持 Tfh 细胞发育方面是必要的。CD28 和 ICOS 共享一个共同的下游 PI3K 信号通路。 

    Tfh 细胞中的 PI3K 激活介导 CXCR5 表达及其正确定位。ICOS 激活 PI3K 已被证明是支持 Tfh 细胞发育的必要条件。此外，已发现 ICOS 中的 IProx 基序特异性募集 TBK1 激酶，这是 Tfh 细胞生成所必需的。另一方面，生长因子受体结合蛋白 2 (Grb2) 可以被 CD28 募集，但不是 ICOS，以激活 ERK 途径。在嵌合抗原受体 (CAR) 中用 ICOS 的胞内结构域替换 CD28 的胞内结构域会损害其激活 ERK 通路的能力；然而，目前尚不清楚这种差异效应是否会影响 T 细胞分化。

    在这项研究中，探索了 Tfh 细胞分化过程中的信号机制。该研究表明 ERK 负向调节 Tfh 细胞分化。ICOS 不能像 CD28 那样激活 ERK，这在 Tfh 细胞生成中很重要。该研究还发现了一个受 ERK 通路负调控的 TF Zfp831，它直接与关键的 Tfh 细胞特征基因结合并起到调节 Tfh 细胞分化的作用。因此，这项研究揭示了 Tfh 细胞发育的信号机制，这对自身免疫疾病具有影响。