对于有特殊血液屏障的器官如大脑、腹膜和眼睛的癌症治疗一直以来都具有挑战性，其中尤以恶性脑肿瘤(如胶质母细胞瘤GBM，从恶性程度上来说处于第四级)最具代表性。首先因为血脑屏障的存在，药物的作用速度和效率都受到了极大的影响；其次由于肿瘤位置的特殊性，不管是恶性还是良性，造成颅内压增高等并发症都十分危险；再者即使手术切除成功，胶质母细胞瘤复发的可能性也非常高。针对这一世界性难题，首尔国立大学Dae-Hyeong Kim教授研究团队，近日报道了一种生物可吸收电子贴片（bioresorbable electronic patch，BEP）。该贴片集成了无线驱动的温热控制系统，提供距离更长，穿透更强，时间更久的药物递送，在材料本身所具有的粘性，生物可吸收性和柔软性的基础上，最大限度地减少了刚性颅内植入后的神经系统副作用。该研究成果以题为“Flexible, sticky, and biodegradable wireless device for drug delivery to brain tumors”的论文发表在《Nat. Commun.》上。生物可吸收电子贴片BEP集成了具有由亲水性的氧化淀粉载药膜和疏水性聚乳酸(PLA)封装膜(图1a)。镁基超薄电子器件被嵌入到BEP中，这些器件即可作为无线加热器用于驱动药物传递，又可作为无线温度传感器用于控制无线加热器(图1b，左)。同时贴片植入前是封装完好无菌的，使用方便(图1d)。图1：生物可吸收电子贴片(BEP)的材料、设备设计和无线驱动。a. BEP(左) 和含药氧化淀粉(OST) (右)的分子结构的示意图。b. BEP及其组成物质(左)及其水解产物的示意图(右)。c. BEP包括一个生物可吸收的无线加热器和一个温度传感器，它们位于含有阿霉素(DOX)的氧化淀粉(OST)贴片上。d. 植入前灭菌的BEP。e. 犬模型植入前(左)和植入后(右)的脑颅切开术图像。f. 通过无线温热驱动的BEP向胶质母细胞瘤GBM深部组织局部渗透给药的示意图。研究者选取了由氧化淀粉（oxidized starch，OST）薄膜来载药。它通过亚胺键共价结合脑组织和药物分子阿霉素。研究者利用OST和脑组织之间的高附着力减少药物在脑脊液中的意外扩散（图2e），同时OST上方覆盖的疏水层PLA也有助于避免药物的错误释放。由于BEP整体都是生物可吸收的，最大限度地避免了植入后的神经系统副作用(图1b，右)。研究者对BEP的生物降解性进行了体内测试(图2g)，植入颅内的BEP在10周内溶解，没有任何碎片和临床副作用。图2：材料，器件表征和生物相容性。a. 捕获的和共价结合的DOX与OST聚合物链。b. OST膜的剪切应力。c. 脑(灰色) 光学显微镜图像与BEP的荧光显微镜图像(红色)界面重叠。BEP从犬脑植入后的图像(插图)。d. 在37度磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中，未改性淀粉(黑色)、OST(蓝色)和PLA封装的OST(红色)的DOX的4周累积释放量。e. 图示:柔性双面贴膜贴于颅腔表面。f. HPLC法测定植入后1周脑脊液中DOX浓度(点环)。插图显示了标准DOX溶液的HPLC测量浓度。g. BEP在颅内植入时(左)和植入后10周(右)的光学图像。假手术组(红色)和BEP植入组(蓝色)在不同时间点的星形胶质细胞和小胶质细胞在手术腔附近的分布情况。h为星形胶质细胞, i为小胶质细胞。研究者利用外部线圈施加的射频磁场作用于植入的BEP加热器 (图3a，b)，导致BEP和周围脑组织温度升高，药物释放。研究者发现较长时间的(42°C, 2 d，离体)基于温和热驱动的给药，可以加强给药深度和浓度。这是因为温度升高增加了细胞膜的通透性。但是为了避免伤害正常脑组织，加热时间和温度必须合理化。研究者测试发现温度升高5℃，30min时细胞凋亡最小，而温度升高10℃或15℃时细胞明显死亡（图3j）。研究者利用裸鼠和犬的胶质母细胞瘤GBM模型检测生物可吸收电子贴片BEP的有效性。结果表明实验组裸鼠颅内的肿瘤明显变小，实验组裸鼠的存活率最高（图4d，e）。在犬肿瘤模型实验中，实验组显示BEP可诱导距离腔表面5mm深度的肿瘤细胞凋亡（图4i）。这两个动物实验的结果说明生物可吸收电子贴片BEP对胶质母细胞瘤抑制作用明显。图3：无线温热驱动给药。a. 犬GBM模型中的射频无线温热驱动图像。b. 植入的BEP示意图和在无线温热驱动之前(中间)和期间(右)的温热驱动红外图像。c. 通过无线加热的方式，根据线圈到加热器的距离，通过实验测量了BEP的温度变化。插图显示了温度随感应电流的变化。d. 在37度(蓝色)和42度(橙色)时，PBS中OST的DOX的4周累积释放量。e. 在没有温热驱动的情况下，植入BEP后，指示时间点的体内DOX浓度测定。f. 脉冲温热驱动BEP植入15h后体内DOX浓度测定控制(黑色;无脉冲)，1个脉冲(红色)，或4个脉冲(蓝色)。g.植入15h后的荧光显微镜图像显示，在小鼠模型体内，在没有(左)和有(右)温和的热驱动下，DOX从BEP扩散到U87-MG肿瘤组织。h. TUNEL法分别检测有无温热刺激下的U87-MG肿瘤组织。i. 用流式细胞术检测37度和42度时，暴露于DOX溶液1h后，DOX标记细胞的比例。j. 观察高温对U87-MG肿瘤组织的影响。k. 温热驱动时的温度分布等值线图。l. 在不同的加热温度下，模拟从BEP表面到大脑的温度分布。阴影部分表示脑组织能够承受的温度。图4：BEP对BALB/c裸鼠及犬脑肿瘤模型的治疗效果。a.小鼠和犬的疾病模型治疗方案。b，c. 小鼠模型实验组和对照组的MR图像。d. 术后26天各组平均肿瘤体积(左)和肿瘤体积箱线图(右)。e. 小鼠模型存活率曲线。f.犬模型中J3T-1植入后附近组织的H&E染色图像。g.在犬模型中，未接受BEP治疗和经BEP治疗的肿瘤MR图像(右)。h. 在没有(左)和有温热驱动下，DOX从BEP扩散到犬模型体内的J3T-1组织的荧光图像。i.植入后2天(左) TUNEL分析，模型放大图(右)。j. 对照组植入2天后的 TUNEL分析(左图)和放大图(右图)。作者认为生物可吸收电子贴片BEP这一设计具有无线控制、空间聚焦和时间扩展的抗肿瘤药物递送特点，可显著抑制肿瘤体积，提高实验动物存活率。同时充分的生物可吸收的性质，提供了颅内生物相容性和尽量减少潜在的副作用。所以生物可吸收电子贴片BEP的研发是迈向颅内肿瘤治疗的重要一步。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-13198-y ![]()
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