【岁末盘点】2019年心血管病领域要闻回顾(更新版)

来源：中华医学信息导报

本年度内最值得关注的热点话题有以下几个方面：

1. 新型降糖药物的心肾保护作用被进一步夯实

本年度内，降糖药物对心血管风险的影响仍是最大亮点之一，其中DAPA-HF研究被视为具有里程碑意义的一项临床试验。DAPA-HF研究共纳入4744例射血分数减低的心力衰竭患者（其中55%不伴糖尿病），将其随机分为两组，在常规治疗基础上分别应用达格列净或安慰剂。主要终点为由心血管死亡、因心衰住院和因心衰急诊所组成的复合终点。中位数随访时间为18.2个月。结果显示，对于射血分数降低的心力衰竭患者，应用达格列净治疗可使主要复合终点事件发生率降低26%（p=0.00001）。更重要的是，该药可使受试者全因死亡风险降低17%（p=0.022），心血管死亡减少18%（p=0.03）。亚组分析显示，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，其获益是相当的。DAPA-HF研究是继2014年ESC年会期间公布的PARADIGM-HF研究之后的5年内，首项证实降低心衰患者死亡率的随机化临床试验。我们有理由预测，DAPA-HF研究结论也必将影响到心衰指南的修订，SGLT-2抑制剂的应用将从降糖领域拓展至心衰领域。

与此同时，CREDENCE研究则论证了卡格列净对合并2期或3期CKD并大量蛋白尿的2型糖尿病患者肾脏终点事件的影响，因卡格列净组获益显著，本研究在随访2.62年（中位数时间）时提前结束。研究结论认为，卡格列净可以显著降低合并CKD的2型糖尿病患者肾脏复合终点与心血管事件发生率。CREDENCE研究是针对降糖药进行的首项肾脏终点随机化临床试验，在降糖治疗领域具有里程碑意义。9月30日，美国FDA批准了卡格列净的新适应证：用于减少伴有一定数量尿蛋白的糖尿病肾病的2型糖尿病患者终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡和因心衰住院。

基于最新研究结论，ESC/EASD联合颁布了2019年糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南。新指南最大的亮点在于二甲双胍地位下调、SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂受到强力推荐：对于合并心血管病或具有心血管高危/极高危因素的2型糖尿病患者，推荐首选SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂单药治疗，若血糖不能达标，则在此基础上联合应用二甲双胍。二甲双胍由一线降糖药物下调为二线用药。对于不合并心血管病或心血管高危因素的2型糖尿病患者，仍将二甲双胍单药治疗作为首选药物。

刚刚颁布的2020年ADA糖尿病诊疗标准继续保留了二甲双胍的一线降糖药物地位。细读全文可见，尽管SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂具有充分的临床获益证据，但因价格昂贵，新指南未推荐其作为一线降糖药物。对于这个问题，我国情况有所不同。不久前国家新医保谈判后，两类新药的国内售价大幅度下降，每个月一百余元的治疗费用使得价格因素不再是影响这两类药物临床广泛应用的羁绊。因此，在我国提升SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂临床地位的时机已经成熟。

2. 伴中重度心肌缺血的稳定性冠心病患者需要血运重建治疗吗？

不久前，由美国政府资助、耗资1亿美元的ISCHEMIA研究结果正式公布。结果显示，与最佳药物治疗相比，在药物治疗基础上进行介入治疗不能使伴有中重度心肌缺血的稳定性冠心病患者更多获益。本研究共纳入5179例受试者，随机分为两组，对照组仅接受最佳药物治疗，干预组在最佳药物治疗基础上予以冠脉血运重建治疗。主要复合终点为心血管死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、以及因不稳定性心绞痛或心衰住院。随访结果显示两组间主要复合终点事件发生率无显著差异（HR 0.93， p=0.34），表明在最佳药物治疗基础上予以介入治疗不能进一步改善此类患者的临床预后。

这是一项备受关注并且很抓眼球的研究。此前，著名的COURAGE研究与BARI 2D研究均发现，与最佳药物治疗相比，应用冠脉支架治疗不能降低心肌梗死与死亡风险。ISCHMIA研究再次得出相同结论。2014年发表的以5项临床研究为基础的荟萃分析结论也认为在最佳药物治疗基础上进行冠脉介入治疗不能使患者更多获益。综合考虑COURAGE、BARI 2D、RITA-2、ORBITA以及ISCHMIA研究等临床试验结果，应该能够得出较为清晰的结论了：对于病情稳定的缺血性心脏病患者，按照现行指南原则予以最佳药物治疗应作为其主要治疗手段，对于冠脉支架治疗的适应证应该更为严格的掌握。

3. 强化降胆固醇治疗是防控心血管疾病的大趋势

近年来，随着胆固醇吸收抑制剂与PCSK-9抑制剂的广泛应用，为更为安全有效的降低胆固醇水平提供了更多手段。与此同时，应用非他汀类药物所完成的多项临床研究进一步证实了“降胆固醇是硬道理”的血脂管理理念。在此背景下，进一步下调心血管病患者及其高危人群的降胆固醇目标值已水到渠成。在此背景下，今年更新并颁布的ESC/EAS血脂异常管理指南对LDL-C的控制目标提出了更为严格的推荐建议：1）心血管低危患者LDL-C控制目标为＜3.0 mmol/L；2）中度心血管风险患者LDL-C控制目标为＜2.6 mmol/L；3）心血管高危患者LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L；4）心血管风险极度高危的患者（其定义见下文）LDL-C目标值为＜1.4 mmol/L；5）如果ASCVD患者经过最大耐受量他汀治疗后，2年之内仍出现复发性血管事件，可考虑将LDL-C降至＜1.0 mmol/L。值得注意的是，在本指南中对于极度高危的心血管病患者的定义更为宽泛，包括：确诊的ASCVD患者，即此前发生心肌梗死或不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、曾接受冠状动脉血运重建、卒中或短暂脑缺血发作以及外周动脉疾病。冠脉造影或冠脉CT证实两支或以上主要冠脉狭窄＞50%、或超声证实颈动脉狭窄＞50%也纳入极度高危的范畴。糖尿病合并靶器官损害（微量白蛋白尿、视网膜病变、或肾病）或合并至少3种主要危险因素、1型糖尿病患者病程＞20年、重度慢性肾病（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）、家族性高胆固醇血症合并ASCVD或伴有另外1种主要危险因素、以及计算10年致死性心血管事件风险SCORE评分≥10%者均属于极度高危患者。新指南所定义的极度高危患者涵盖面非常广泛，既包括二级预防对象，也包括部分一级预防对象。这就意味着更多的患者需要将LDL-C控制在1.4 mmol/L以下。

需要指出的是，尽管欧洲指南在国际上具有广泛影响力，但并不完全适合我国国情。在我们的临床工作中，还应以我国现行指南为基本依据。例如，欧洲指南一直强调“患者所能耐受的最大剂量他汀”，这一策略不适于我国。我国指南所推荐的中等强度他汀、必要时联合依折麦布或PCSK-9抑制剂的治疗策略，既考虑到了医疗经济学背景，也兼顾了有效性与安全性。

本年度血脂领域还有一个问题值得关注：基于REDUCE-IT研究结果，美国FDA批准高纯度鱼油制剂Vascepa与他汀联合降低心血管事件风险。刚刚颁布的2020年ADA糖尿病诊疗标准也迅即做出响应，推荐经他汀充分治疗后甘油三酯仍未达标的糖尿病患者应用二十碳五稀酸乙酯治疗。高纯度鱼油“咸鱼翻身”，但需要再次强调，不是所有的鱼油都叫Vascepa！

4.阿司匹林仍是今年的话题之王

去年ASCEND研究、ARRIVE研究和ASPREE研究以及最新荟萃分析结论仍在继续发酵，对阿司匹林在ASCVD一级预防中的临床地位形成巨大冲击。在此背景下，本年度内颁布的ACC/AHA2019年心血管疾病一级预防指南以及欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南、欧洲血脂异常防治指南等均对阿司匹林用于心血管病一级预防的适应证做出了更为严格的限制。本年度颁布的2019年阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识也同样如此：新版中国专家共识认为年龄＜40岁与＞70岁且无ASCVD的人群不宜应用阿司匹林；无论任何年龄，只要伴有出血高风险因素者也不将阿司匹林用于ASCVD一级预防。年龄40-70岁之间者，若同时存在≥3项主要危险因素，应首先对可逆性危险因素进行干预并进行心血管风险动态评估，只有心血管风险持续增高且不伴出血高风险因素的患者才考虑应用阿司匹林。

与此同时，冠脉支架术后最佳抗血小板策略也是今年的热点话题。自2001年CURE研究之后，PCI支架术后联合应用阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗1年、此后阿司匹林长期单药治疗一直是标准化治疗方案。近年来，替格瑞洛与普拉格雷不断挑战氯吡格雷的临床地位，更短时间的双联抗血小板方案也在冲击为期1年双联抗血小板治疗的标准方案。今年初GLOBAL LEADERS子研究GLASSY研究结果公布。本研究受试者为接受PCI治疗并置入药物洗脱支架的患者，将其随机分组，一组应用传统的双联抗血小板治疗，另一组先应用替格瑞洛联合阿司匹林治疗一个月，而后单用替格瑞洛单药治疗。结果显示，与传统的双联抗血小板治疗组相比，单用替格瑞洛组患者达到非劣效性标准。换言之，对于与本研究受试者基线特征相似的患者，似乎不必要按照传统的治疗方法予以为期1年的双联抗血小板药物治疗。STOPDAPT-2研究也发现，提前结束双抗治疗可以降低出血事件风险、但不增加缺血事件发生率。不久前公布的TWILIGHT研究则提示，替格瑞洛单药治疗可能会挑战长期双抗治疗的传统方案。近年来关于药物支架置入术后的最佳抗血小板治疗方案、特别是最优的双联抗血小板疗程一直存在争议。抗血小板治疗是一把双刃剑，在预防缺血事件的同时不可避免的会增加出血性并发症的风险，并且抗血小板治疗强度越大、时间越长，发生出血事件的风险则越高。所以，确定治疗强度与治疗时间的前提是审慎评估其获益风险比。多年以来，国内外相关指南性文件多推荐在置入药物洗脱支架后进行为期1年的双联抗血小板治疗，此后若病情稳定，改为单药治疗。但随着新药物、新器材的不断临床应用，这一传统的治疗模式或许也将逐渐发生改变。对于部分患者，双抗的疗程有望缩短。当然这些研究结果尚不能简单的推广至所有接受药物洗脱支架治疗的患者，因为患者所用的P2Y12抑制剂品种不同以及药物支架类型不同均可能影响抗血小板治疗的获益风险比，所以支架术后的最佳抗血小板治疗策略尚需更多研究论证。更为重要的是，患者发生血栓栓塞事件的风险与发生出血性并发症的风险以及二者之间的平衡状态，是确定抗血小板治疗方案的重要依据。例如，如果患者血栓事件风险很高、而出血事件风险很低，将双抗时间延长至1年以上或许或有更多获益。对于不同基线特征的患者难以做出一刀切式的治疗决策。

5.其他领域

在高血压领域，本年度内没有重大临床研究揭晓。今年正式发布的中国老年高血压管理指南为我国老年高血压的防治提供了依据。2019版欧洲慢性冠状动脉综合征诊断和治疗指南对于慢性稳定性冠心病的内涵进行了更为科学全面的诠释。在心血管病其他专业领域，值得回眸的热点话题似乎不多。

以上个人管见，欢迎各位同仁补充。

（河北省人民医院  郭艺芳）

【来源：郭艺芳心前沿】