崔丽英：2019年神经病学领域临床研究热点及进展回顾(下）

前驱期帕金森病诊断研究标准于2019年进行了更新，其中多巴胺转运体代谢正电子发射断层显像异常、嗅觉减退等7项标志物的似然比值较前升高，黑质超声等3项标志物的似然比值较前降低，糖尿病、认知功能减退、缺乏锻炼以及男性尿酸水平低成为新的前驱期标志物。中国也首次推出了帕金森前驱期诊断研究标准的中国专家共识。此外，一项病例对照研究显示，口服抗生素增加帕金森病风险；双相情感障碍患者罹患帕金森病的可能性更高；血清维生素D水平下降与帕金森病患者跌倒和部分非运动症状相关，可作为潜在非运动治疗药物候选标志物。治疗方面，尼洛替尼用于帕金森病治疗的Ⅱ期临床试验成功，安全性良好，用药后脑脊液中多巴胺代谢产物增加，与之相关的生物标志物发生变化。发表在J Parkinsons Dis上的一项研究发现，与早期患者相比，进展期、疲劳症状重和睡眠质量差的患者更容易在回忆症状时出现偏倚，而居家远程管理软件SleepFit可避免这一问题，更适合患者症状评估及随诊。

四川华西医院的研究发现，快速眼动期睡眠行为障碍存在与否与多系统萎缩的运动及非运动症状的严重程度并无明确相关。在临床应用国际运动障碍协会进行性核上性麻痹诊断标准的过程中会出现患者符合多个临床亚型的情况。新近的一项研究表明，应用最大分配消除规则可解决上述问题，使每名患者最终只符合1个临床亚型的诊断，以便于临床和科研应用。新近的一项不典型帕金森综合征队列研究发现，进行性核上性麻痹（PSP）变异型占比达48.5%，且中脑萎缩普遍见于PSP各亚型，PSP和皮质基底节综合征各亚型间的特异表现让早期诊断及鉴别诊断成为可能。

一项基于多种族人群的队列研究对颈部肌张力障碍的发病率进行了更新：年发病率为1.18/10万，女性常见，且发病率随年龄增长而增加。遗传学方面发现，家族性肌张力障碍患者的新发GNAL突变与儿童期震颤和肌阵挛相关；HPCA突变不仅引起孤立型肌张力障碍，还与复合型肌张力障碍相关。治疗方面，有研究提出，脑深部电刺激的部位和范围是脑深部电刺激治疗肌张力障碍疗效的最重要影响因素。荟萃分析提示，深部脑刺激内侧苍白球可以提高泛酸激酶相关神经变性病的经典型和非经典型的肌张力障碍运动评分。

慢性活动性病灶在7T或3T基于磁敏感性磁共振成像上表现为带有顺磁环的非钆增强病灶，被证实与残疾进展相关，可预测继发进展型多发性硬化转化或原发进展型多发性硬化。萎缩T2病灶容积是另一个可预测残疾进展和继发进展型多发性硬化转化的磁共振成像参数，反映了T2高信号病灶被脑脊液替代，组织进行性破坏与脑实质的丢失。

神经元与轴索的丢失与多发性硬化不可逆的残疾进展相关，该过程中释放的细胞骨架蛋白NfL可在血清与脑脊液中被检测到。研究显示，血清NfL与残疾进展及脑萎缩相关，有望成为疾病活动与残疾进展的新标志物。

2019年可谓是“视神经脊髓炎谱系疾病之年”，本年度在治疗方面获得多项突破性进展，多个国际多中心随机双盲安慰剂对照临床实验相继发表。satralizumab、inebilizumab、eculizumab均相继被证实可降低患者复发风险。

此外，2019年中MOG抗体相关疾病被越来越多学者认为是一种独立的疾病实体，而有关该组患者临床表现与经典脱髓鞘疾病的异同亦可为该论点提供重要佐证。

2019年The Lancet Neurology发布了全球神经系统疾病负担。根据残疾调整生命年指标，脑膜炎是神经系统疾病导致残疾的四大原因之一，而脑炎与脑膜炎的合计发病率为卒中的1/2。

除了病原体鉴定，新近的宏基因组二代测序研究开始关注宿主的遗传因素及其与病原体之间的相互作用。目前已证实，肺炎链球菌作为鼻咽定植菌可引起脑膜炎等危及生命的侵袭性感染。宿主和病原体的遗传因素在侵袭性肺炎球菌病中起着重要作用，但其程度尚不清楚。

Cortesel等为进行性多灶性白质脑病（PML）提出了一种的新治疗方法，也为免疫检测点抑制剂提供一个新的临床应用领域——神经系统慢病毒感染的免疫增强治疗。帕姆单抗作为一种免疫检测点抑制剂，可与免疫细胞上的抑制分子结合新激活免疫系统从而治疗PML。Cortesel等的系列病例研究包括8例合并不同基础疾病的PML患者，经帕姆单抗治疗后5例临床症状改善，脑脊液JC病毒载量减少，CD4^＋细胞与CD8^＋细胞抗病毒活性增强。

在对新型病毒性脑炎的探索中，中国学者凭借宏基因组测序等技术发现新型嗜神经性病毒。Wang ZD等将新近发现并分离到的一种分节段RNA病毒，命名为阿龙山病毒。

宏基因组二代测序在神经系统感染性疾病的临床应用进一步推进。在病原体鉴定方面，2019年的我国一项多中心研究显示：脑脊液DNA二代测序对中枢神经系统感染性疾病病原体鉴定的阳性率为36.6%，中国成人神经系统DNA病毒感染前4位病原体依次为水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、EB病毒与单纯疱疹病毒2型。

在自身免疫性脑炎方面，北京协和医院神经科发表了对220例抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎患者单中心纵向研究结果，对中国抗NMDAR脑炎的临床表型、治疗方案与长期预后进行了全面分析。研究发现，抗NMDAR脑炎在中国人群的主要临床表现是精神症状和癫痫发作。强化的一线免疫治疗对治疗急性期的抗NMDAR脑炎患者有效；采用一线免疫治疗联合长程免疫治疗，大多数患者都可以获得良好的预后，但复发并不少见。

EURAP研究的近期分析显示出令人振奋的结果：单药治疗时，胎儿严重先天畸形的发生率目前呈现线性下降趋势；丙戊酸和卡马西平的使用有所减少，而拉莫三嗪和左乙拉西坦的使用增加。联合治疗方案中，选择丙戊酸的可能性下降，严重先天畸形的发生率由8.3%降至6.1%。

常见癫痫类型的遗传学病因进一步得以证实。一项全基因组扩大分析显示，近1/3特发性全面性癫痫是由常见的遗传变异导致，而在局灶性癫痫中这一比例仅为9.2%。该研究结果为将来将基因检测整合到临床实践中，并最终提高常见癫痫综合征的诊断及预后准确性迈出了一步。

近些年的研究初步显示，激光热消融术因创伤小、住院期及康复期短等优点，备受青睐。有初步研究证据显示，对颞叶内侧癫痫患者而言，即使磁共振成像未显示颞叶内侧硬化，只要立体定向脑电图证实是颞叶内侧起源，磁共振引导激光热消融术进行选择性海马杏仁核切除术是一种合理的、创伤更小的治疗手段。另一项队列研究分析了颅内电极刺激确定的发作起始区与手术预后的关系，并提出：电极刺激诱发的发作可帮助确定发作起始区，并且由于成本较低和并发症较少，还可以提高术前评估效率。

针对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病免疫机制的探索是获得性周围神经病的研究热点之一。尽管神经束蛋白-155、神经束蛋白-186、接触蛋白-1、CASPR2等抗体相关周围神经病的报道越来越多，但其在免疫相关周围神经病中的比例仍不足10%。有关周围神经病的磁共振成像和周围神经超声影像学研究近年来蓬勃发展，在疾病的诊断和随访中越来越受到临床重视，其中北京协和医院建立并发表了我国首个临床常用周围神经的超声正常值。目前已有越来越多的研究显示，神经超声可有助于遗传与获得性脱髓鞘性周围神经病的诊断和鉴别诊断，并可为血管炎、肿瘤等轴索性周围神经病的诊断提供线索，有助于下运动神经元综合征的鉴别诊断。

遗传性周围神经病的研究热点主要集中于致病基因的筛选和基因治疗。目前，临床上腓骨肌萎缩症基因检测的总体阳性率可达60%；相同基因突变的患者中，临床表型的严重程度可有较大差异，可能与致病突变的调节基因有关。在病因不明的神经病理性疼痛患者中，部分患者存在编码钠通道基因的SCN9A致病突变。有关PXT3003治疗腓骨肌萎缩症1A型的研究已经进入Ⅲ期临床试验。

目前，有关肌萎缩性侧索硬化（ALS）已明确的致病基因已有30余种。家族性ALS患者中，约60%可检测到致病基因；散发性患者中，近10%可检测到致病基因。由于ALS的罕见性，诸多结果仅局限于病例对照研究，缺乏肯定的结论。我国研究显示，我国ALS患者发病年龄早，生存期长，延髓起病患者比例低于欧美。随着SMA基因治疗的成功，人们对ALS的基因治疗也充满了希望，其中针对SOD1和C9orf72基因突变的ASO治疗已经进入临床试验。