科学家揭示“冷肿瘤”变“热肿瘤”的微环境

3月31日，《自然—通讯》发表武汉大学医学研究院、中南医院医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心教授张金方课题组在肿瘤免疫治疗领域的最新成果，论文题为《抑制去泛素化酶USP8重塑肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗效果》。该研究揭示抑制去泛素化酶USP8重塑肿瘤免疫微环境（TME），使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，从而提高肿瘤免疫治疗效果的分子机制。

临床研究表明，总体上仅有30%左右的肿瘤患者对PD-1/PD-L1免疫检查点阻滞性抗体药物治疗有效。因此，如何提高PD-1/PD-L1抗体对肿瘤患者的治疗效果是临床上亟须解决的问题之一。

根据肿瘤患者对免疫治疗的响应情况，大体上可以把肿瘤分为：冷肿瘤、热肿瘤以及处于两者之间的肿瘤类型。冷肿瘤的免疫微环境通常具有PD-L1低表达或者不表达，干扰素（IFN）通路失活以及抗原递呈缺陷等特征，这类患者基本上对肿瘤免疫治疗不响应。而热肿瘤的免疫微环境则具有与冷肿瘤相反的特征，这类患者通常对肿瘤免疫治疗有较好响应率和治疗效果。因此，寻找使冷肿瘤转变成热肿瘤的方法，从而提高患者对肿瘤免疫疗法的响应率和治疗效果，是目前肿瘤治疗领域研究的热点问题之一。

课题组和合作者研究发现，通过抑制去泛素化酶USP8的功能可以重塑免疫微环境，使冷肿瘤转变成热肿瘤，从而显著提高免疫检查点PD-1/PD-L1抗体对肿瘤的治疗效果。一方面，抑制USP8能够增强TRAF6介导的PD-L1 K63位连接的泛素化修饰并拮抗PD-L1 K48位连接的泛素化修饰，从而上调PD-L1的蛋白水平；另一方面，抑制USP8还可以通过激活NF-κB信号通路，显著上调肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体-1(MHC-1)的水平以及肿瘤浸润CD8+T淋巴细胞的活性，从而重塑肿瘤免疫微环境。因此，该研究将为临床上开发新的肿瘤免疫联合治疗方案提供分子基础和理论支持。

武汉大学医学研究院博士生熊文君和美国南卡罗莱纳医科大学博士高学良为第一作者，张金方和美国南卡罗莱纳医科大学教授王海珍为通讯作者，武汉大学为第一署名和通讯单位。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-29401-6

（作者：温才妃 吴江龙 来源：中国科学报）