寿命之谜：神经兴奋性高，个体寿命短？

原文作者：Nektarios Tavernarakis

我们为什么会衰老，如何衰老，以及为什么只有少部分人可以活到百岁，这些问题使我们着迷了千年。在过去的几十年里，我们了解了衰老的速率对内因和外因都高度敏感，这些因素通过各种基因通路来调控细胞和系统过程，进而影响衰老¹。

Zullo和同事在《自然》杂志上发表文章揭示了这一持久探索的新转折：神经系统与衰老之间的意外联系²。他们发现总神经元兴奋性是寿命长短的一个主要决定因素，兴奋性在短寿命个体中较高，而在长寿命个体中较低。作者也描述了这一作用中的一些分子因子，并将其与一个著名的寿命调控因素——胰岛素或胰岛素样生长因子¹（IGF1）信号传导——联系起来。

衰老以一种未被完全理解的复杂方式影响着神经系统^3-5。也许没那么直观，但反过来神经系统也在影响着衰老：神经系统的信号可以调控机体的衰老速率^6-10。虽然已知神经系统可以影响从无脊椎动物到哺乳动物的物种的寿命，但是其潜在的分子机制尚未明确。

Zullo和同事通过研究去世前没有表现出认知缺陷的老年人的大脑组织来开展这项研究。作者分析了额皮质的基因表达图谱，发现了一个有趣的相关性：长寿个体中的神经兴奋相关基因和神经元突触连接功能相关基因表达下调，但抑制性神经传递的相关基因表达则没有下调。

这是如何发生的呢？作者发现下调的基因可能是转录调控蛋白REST的目标基因，该蛋白通常可以抑制神经元兴奋相关基因和突触功能相关基因¹¹。先前的研究^12，13暗示了REST在防止神经元网络过度兴奋、保持其稳态、抗氧化压力和随时间推移保护神经元中的作用。（例如，删除REST基因增加了小鼠皮质的神经活动，使小鼠容易受到抑制性神经传递阻滞剂的影响，进而加剧神经元兴奋并导致癫痫。）这些新发现直接将长寿与REST活性增加和神经兴奋下降关联了起来。

这一相关性仅仅是衰老过程的必然结果，还是其中包含着因果关系呢？为了找出答案，Zullo和同事转向了秀丽隐杆线虫这一具有可塑性的试验动物平台，其在揭示调控寿命机制方面有着不可估量的价值¹⁴。

作者发现，神经活动伴随着线虫衰老而增加。此外，无论是抑制总神经兴奋和突触神经传递，或是抑制神经肽分子信号传导，都会延长秀丽隐杆线虫的寿命。实际上，缓和兴奋性神经传递以减少总神经活动足以使线虫更长寿。相反，抑制抑制性神经传递会增加神经活动并缩短寿命。因此，总神经兴奋是线虫和人类寿命的重要调节器。

为进一步挖掘线虫中的这一过程，作者集中研究了哺乳动物REST蛋白在线虫中的对应蛋白SPR-3和SPR-4蛋白¹⁵。正是由此，这一研究开始揭示与胰岛素/IGF1信号传导的关联，这是对营养物质产生细胞响应的关键所在。低胰岛素/IGF1信号传导与线虫的长寿有关。

Zullo等人发现减少神经活动带来的长寿需要DAF-16，在秀丽隐杆线虫中与低胰岛素/IGF1信号传导相关的寿命延长也需要这一转录因子。同时，神经元SPR-3和SPR-4是低胰岛素/IGF1信号传导条件下寿命延长的关键因素。神经元兴奋所需基因在低胰岛素/IGF1信号传导条件下以SPR-3/4依赖性方式下调表达。另外，携带胰岛素受体DAF-2突变的线虫显示出SPR-3和SPR-4导致的神经兴奋下降，这是激活DAF-16所必需的。同样，在氧化压力条件下，需要SPR-3和SPR-4才能激活DAF-16。值得注意的是，在携带 DAF-2突变的动物中删除SPR-3/4会使其恢复较高水平的神经兴奋，缩短它们的超常寿命。

总的来说，这些在秀丽隐杆线虫中得到的发现表明，压力和胰岛素/IGF1信号传导都通过SPR-3和SPR-4来调节神经活动。反过来，这会影响DAF-16——整合神经兴奋和胰岛素/IGF1信号以提高压力耐受性和延长寿命的另一关键聚焦点（图1a）。究竟如何通过减少神经兴奋来激活DAF-16还有待研究。

图1 | 线虫和哺乳动物的寿命受神经兴奋调节。a，Zullo和同事指出，在秀丽隐杆线虫中，SPR-3和SPR-4蛋白降低了参与神经兴奋和突触神经传导的基因的表达。SPR-3和SPR-4因此起到抑制神经兴奋的作用。由此导致转录因子DAF-16的激活（通常被神经兴奋抑制），促进了长寿和抗氧化压力。氧化压力和胰岛素/胰岛素样生长因子I(IGF1)信号传导都是影响寿命的因素。新发现暗示，这两种因素一定程度上是通过影响SPR-3/4和神经兴奋起作用的。b，作者还发现在人类和小鼠中，SPR-3和SPR-4的对照蛋白REST下调了大脑皮质中神经兴奋所涉及的基因。随后被抑制的神经兴奋激活了DAF-16的对照蛋白FOXO1。REST在长寿人类的皮质中表达增加，但与神经兴奋相关的基因表达被下调了。

一条类似信号转导通路似乎也在哺乳动物中起作用（图1b）。Zullo等人发现在人类中，REST在细胞核中的表达和水平与DAF-16对应蛋白FOXO1的表达和水平相关。此外，在人前额皮质神经元中也发现了REST和FOXO1。

作者指出，抑制体外培养的小鼠皮质神经元的神经兴奋会增加FOXO1的细胞核表达水平。并且小鼠中年龄依赖性的核FOXO1表达水平上升需要REST。线虫和哺乳动物之间的相似之处表明，REST–FOXO1（或SPR-3 / 4–DAF-16）轴是神经系统功能影响衰老机制的关键部分。此外，总神经兴奋的减少是由低胰岛素/ IGF1信号传导导致的寿命延长的主要因素。

这些发现为之前的研究工作提供了新的启示。例如，一些抗痉挛药物可以延长秀丽隐杆线虫的寿命——这再次表明总神经活动对寿命的调控作用。然而，这些化合物以复杂的方式起着作用，并且它们的抗衰老作用可能并不完全依赖于神经系统。与REST介导的神经兴奋下降不同，一些抗痉挛药物的作用不依赖于DAF-16，并会进一步延长携带DAF-2突变的动物寿命。

另一项秀丽隐杆线虫的研究工作揭示了寿命与抑制神经递质分子5-羟色胺信号传导之间的联系，5-羟色胺与机体对营养的响应有关¹⁷。这一研究表明阻断5-羟色胺受体的抗抑郁药物可以延长寿命，可能是通过模拟饮食限制来实现的（众所周知，饮食限制可以延长寿命）。

鉴于饮食限制与低胰岛素/IGF1信号传导相关，而低胰岛素/IGF1信号传导通过REST限制总神经兴奋，那么REST（或SPR-3/4）是否也对营养压力条件下寿命的延长有贡献呢？Zullo和同事认为这并不可能，因为抑制秀丽隐杆线虫成虫的神经兴奋，即使停止喂食，仍然会导致线虫寿命延长。但是鉴于停止进食并不总是等同于卡路里限制状态，因此这一分子轴可能会发挥一些作用。

Zullo和同事的发现不只提供了关于总神经兴奋和衰老之间联系的见解，还通过胰岛素/IGF1架起了整合神经活动和代谢之间的通路，这一通路之前并未得到过重视。这一整合可以微调生物的生理机能，合理安排行为适应来优化生物的环境适应度并提高其生存率。

此外，通过缓冲总神经兴奋变化并保持适度的神经元网络活动平衡，REST或许还可以预防与年龄相关的神经系统疾病，从而促进长寿。实际上，有越来越多的证据将神经过度兴奋与阿尔茨海默氏病关联在一起^18-20。因此，REST和其他控制神经兴奋的分子可能是旨在抗击衰老所带来的退化和弊端的干预手段的靶标。

参考文献：

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原文以Moderation of neural excitation promotes longevity为标题发表在2019年10月16日的《自然》新闻与观点上