【人物与科研】南开大学徐大振高级工程师：铁催化氧化吲哚-2-酮与烷基取代N-杂芳烃的直接烷基化和羟基化反应
导语
徐大振高级工程师科研创新团队简介
徐大振指导的科研创新团队全部由在读本科生组成，目前团队主要研究领域是空气氧化的去氢交叉偶联反应。团队的理念是在开展科研前沿课题的前提下，设计适合本科生做的实验，提升他们的综合创新能力，培养基础学科拔尖人才后备力量。
徐大振高级工程师简介
徐大振，博士，高级工程师。2004年、2008年和2011年分别获南开大学理学学士、有机化学硕士和有机化学博士学位。2011年获南开大学优秀博士毕业生并留校工作。2013年晋升高级工程师。徐大振先后获得南开大学“劳动竞赛示范岗”先进个人，第十四、十五届“挑战杯”天津市优秀指导教师，2018年入选天津市优秀创新创业导师人才库。徐大振高级工程师主要研究新型高效的去氢交叉偶联反应，并用于开发对含吲哚骨架类化合物的绿色合成方法。其从2016年开始致力于本科生拔尖科研创新能力培养工作，其研究小组全部由在读本科生组成，至今已在Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., Adv. Synth. Catal. Dyes and Pigments等国际化学期刊发表论文30余篇。独立指导本科生获创新奖20余项，其中国家级6项、省部级7项、校级11项。指导4人完成本科生毕业论文，其中三次获“南开大学优秀论文指导教师”奖，两次获“天津市优秀论文指导教师”奖。
第一作者简介
胡仁铭，文章共同第一作者，2016年考入南开大学化学学院，本科四年级。目前在宾夕法尼亚大学交流学习，已在国际化学期刊发表文章2篇。
韩东阳，文章共同第一作者，2017年考入南开大学化学学院，本科三年级。目前已在国际化学期刊发表文章2篇。胡仁铭和韩东阳在本小组均从事铁元素催化的去氢交叉偶联反应，并共同获得了第十五届“挑战杯”天津市大学生课外学术科技作品竞赛特等奖和第十六届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛二等奖。
前沿科研成果
铁催化氧化吲哚-2-酮与烷基取代N-杂芳烃的直接烷基化和羟基化反应
C-C键的构建是有机合成转化中的基础。在过去几年中，利用过渡金属催化氧化的C(sp3)-H键官能化反应来构建新的C-C键成为研究的热点。在已经报道的这些反应中，两个不同的C(sp3)-H键的偶联反应是最具吸引力的。这种反应不需要对底物进行预先官能化，因此可以节省大量时间并减少废物的产生（图1a）。尽管在这一领域已有很大进展，然而利用过渡金属催化，快速高效地构建C(sp3)-C(sp3)键仍旧是一个巨大的挑战。
首先，使用廉价、环保的过渡金属催化剂来实现更多的化学转化是化学家们一直努力的方向。铁是地壳中含量最多的金属元素之一，廉价，安全，稳定，低毒的特点使铁盐成为化学反应中理想的金属催化剂或反应试剂。其次，空气（氧气）是一种绿色的理想氧化剂，它价格低廉，原子经济性高，并且对环境友好。如果在有机合成中，能使用空气（氧气）作为构建C-O键的氧化剂和氧源则更加难能可贵。这里，作者成功地将铁催化与空气氧化结合在一起，通过两个不同的C(sp3)-H键的去氢交叉偶联，实现了一步构筑C(sp3)-C(sp3)键和C-O键的反应过程。这项工作取得了以下显著成绩：（1）它是一种新型的铁催化的C(sp3)-H双官能化反应，（2）反应能够在甲基和亚甲基之间形成C(sp3)-C(sp3)键，（3）使用空气（氧气）作为合成含氧化合物所需的氧化剂和氧源，（4）反应条件温和，不需要碱和配体（图 1b）。
图1. 过渡金属催化的C(sp3)-H/C(sp3)-H去氢交叉偶联反应
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先以吲哚-2-酮和2-甲基喹啉作为模板底物，对不同催化剂和反应条件进行了筛选和优化，反应在最优条件下以93%的收率得到了烷基化和羟基化产物3a。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者首先变换了一系列含有不同连接基团的吲哚-2-酮。带有拉电子或给电子取代基的5-取代吲哚-2-酮都可以顺利地进行此反应。另外，不同位点卤素（氟、氯、溴）取代的吲哚-2-酮，以及N-取代吲哚-2-酮均可用于此反应（图 2）。
图2. 取代吲哚-2-酮底物拓展
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者考察了喹啉、异喹啉、吡嗪、苯并噻唑、苯并噁唑和吡啶等各种烷基取代的N-杂芳烃，这些底物也均能顺利反应。然而，8-甲基喹啉却不适用于此反应（图 3）。实验结果表明，氮原子和烷基取代基在同一个杂环上是十分必要的。氮原子起到两个关键作用：（a）形成互变异构体，（b）氮原子上的孤对电子可以稳定中间体E（见图 6）。
图3. 烷基N-杂环底物拓展
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应的实用性进行了研究。在克级规模制备实验中发现，催化剂用量可以降低至0.5 mol%，产物仍能得到很好的收率。然后，作者还利用此方法对二氮杂菲类配体进行了衍生化。此外，他们还用此方法合成了一类抗神经母细胞瘤药物的核心骨架结构（图 4）。
图4 克级实验和反应的应用
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了深入研究该反应的机理，作者进行了一系列控制实验。当反应在氩气保护下进行时，在体系中只观察到了痕量的产物。这表明空气（氧气）在这个反应中的重要性。当反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO和1,1-二苯乙烯时，该反应产率骤然下降。在相对温和的反应条件下吲哚-2-酮可以氧化成靛红和自身偶联产物。自身氧化偶联产物还可以与2-甲基喹啉在标准条件下进一步反应，以83%的收率得到目标产物3a。另外，18O标记实验清晰地表明羟基中的氧来自于氧气（图 5）。
图5. 机理研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，吲哚-2-酮通过一个单电子转移过程生成相应的自由基A，在这步转化中，经历了一个重要的络合物中间体1a´。然后，自由基A和氧气反应得到自由基B，该自由基可以从吲哚-2-酮中夺取一个氢生成A和C。中间体C再通过单电子转移同时失去一个羟基得到自由基D。最后，D与2a´加成脱氢后得到目标产物3a。2-甲基喹啉中氮原子上的孤对电子能够起到稳定中间体E的作用，这也可以用于解释4-甲基喹啉和1-甲基异喹啉收率相对较低的原因。分离得到的自身偶联产物8也可以从侧面证明反应过程中可能确实经历了中间体A和D。
图6. 可能的反应机理
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
综上所述，作者报道了首例铁催化的两个不同C(sp3)-H键间的直接烷基羟基化反应。该反应可在温和的条件下进行，不需要配体和碱，使用理想的空气（氧气）作为氧化剂和产物中氧的来源。
本篇工作通讯作者为南开大学徐大振高级工程师。南开大学在读本科生胡仁铭和韩东阳为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了“国家级大学生创新创业训练计划”创新训练项目（201810055095, 201910055087）的资助。同时要感谢南开大学化学学院给予的大力支持。
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