《自然综述：风湿病学》中文版2019年第1期

来源：Nature自然科研

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Year in Review

破除天然Wnt抑制有助于优化骨质疏松治疗效果

Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy

Wnt信号转导通路是骨质疏松合成代谢治疗的靶点。2018年发布的研究成果揭示了更多关于Wnt相关信号转导通路的内源性控制机制，包括天然Wnt抑制机制和新型合成代谢信号转导通路，有助于补偿当前疗法存在的不足。

由于存在所谓“治疗高原”效应，其限制了合成代谢作用的程度和持续时间，因此，在骨质疏松症和成骨不全症等疾病条件下开发合成代谢药物以强化脆弱的骨骼具有很大的挑战性。目前存在两种合成代谢疗法：用特立帕肽或阿巴拉帕肽刺激甲状旁腺激素受体；用romosozumab[1]，一种天然的Wnt信号转导抑制剂，阻断骨硬化蛋白。然而，两种方法的疗效均随着时间的推移而衰减。2018年我们对内源性Wnt 抑制[2]、基于靶向Wnt信号通路多个组分的治疗方式[3]和新的Wnt相关合成代谢途径[4,5]有了更深入的认识，这为将来改善骨质疏松治疗提供了希望（图1）。......

预防和治疗痛风

Prevention and treatment of gout

2018年痛风发作治疗的进展包括一种新的以护士为主导的血清降尿酸盐管理方法，以及别嘌呤醇可能比非布索坦具有更好的心血管安全性。此外还有，IL-1β阻滞剂如canakinumab会给痛风患者带来福音吗？

痛风仍然是一个常见且具有挑战性的管理难题。尽管痛风领域已有很多进展，包括痛风的病理生理学机制和有效降尿酸疗法的可用性，但当前对痛风的管理仍然不够理想。目前的医疗保健系统认为只有痛风发作才需要治疗，并且缺乏对降尿酸治疗中医疗保健人员和患者角色的清晰定位和理解，这些都导致降尿酸治疗起始和持续使用率低，随后导致痛风患者出现不良结局[1]。在2018年，三篇论文[2-4]均提出了痛风治疗的最佳方法，更新了我们对该领域的理解。……

细胞代谢可作为类风湿关节炎治疗的潜在靶点

Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA

长期以来，细胞代谢一直是肿瘤生物学的前沿领域，但在过去十年中，在调节免疫细胞功能方面，细胞生物能量学在的重要性越来越受到重视。2018年发布的诸多机制研究成果重点阐明细胞代谢可作为治疗类风湿关节炎的潜在治疗靶点。

20世纪初以来，研究者逐渐认识到细胞代谢改变在恶性肿瘤生长中起关键作用；然而，直到2009年才开始在免疫细胞中研究出细胞代谢改变。在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜中，许多不同类型的细胞相互作用促进炎症发生，但它们的代谢需求存在差异。因为任何针对代谢途径的潜在治疗策略可能都应是细胞特异性的，所以研究者需要更好地了解RA滑膜内不同类型细胞的代谢途径和代谢物的利用情况。为了阐明这一观点，本年度回顾中重点介绍的三项研究将目光分别聚焦在三种细胞类型及其相关的病理过程上：成纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLSs）和侵袭性[1]；内皮细胞和病理性血管生成[2]；促炎巨噬细胞和细胞因子产生[3]( 图1)。......

SLE发病机制中微生物组的作用

The microbiome in SLE pathogenesis

系统性红斑狼疮(SLE) 是一种多器官自身免疫性疾病，是宿主防御途径过度激活和对生命最基本成分免疫识别的结果。2018年，肠道免疫失调和病原体扩增作为重要的研究进展处于SLE发病机制的前沿。

系统性红斑狼疮(SLE) 与Ⅰ型干扰素相关的转录组特征和对核酸和核蛋白复合物的病理性自身免疫有关[1]。SLE多种受影响器官和临床表现的广泛异质性让人们怀疑SLE到底是一种疾病，还是实际上是多种疾病。事实上，全基因组关联研究已经确定了几十个相关的基因组变异；然而，每个变异通常只携带一个微弱的相关疾病风险[1]。SLE发病机制中缺失的部分被认为是随机因素( 即运气不好和周围环境)和仍不完全清楚的环境因素，任何潜在的共同发病机制仍然不清。2018年，大量报告揭示了系统性红斑狼疮与居民肠道共生微生物群落之间未曾被想到的关系，这可能是被人们忽视的内部环境因素[2-4]。......

选择性JAK抑制剂的时代到来了

Selective Janus kinase inhibitors come of age

Janus激酶（Janus kinase,JAK）抑制剂（jakinibs）通过靶向下游信号通路中的大量细胞因子，可有效治疗自身免疫性疾病和风湿性疾病。科研人员现在已经研发出选择性抑制个体JAKs和更窄谱细胞因子的新型jakinibs，但这些抑制剂与现有药物相比效果如何呢？

细胞因子的不适当和过量产生是我们目前对炎症和自身免疫病理机制理解的基石。因此，针对单独细胞因子的生物制剂的研发已经彻底革新了这些疾病的治疗手段。尽管如此，仍有许多患者不能达到完全缓解，需要研发Janus激酶（JAK）抑制剂这样的替代治疗策略。FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准了两种第一代广谱jakinibs：tofacitinib（针对JAK1，JAK2和JAK3）用于治疗类风湿性关节炎（RA），银屑病关节炎和溃疡性结肠炎; baricitinib（针对JAK1和JAK2）用于治疗RA（图1）。但是，在2018年，最新的临床试验表明，两种二代JAK1选择性抑制剂在银屑病关节炎[1]，强直性脊柱关节炎[2]和RA[3,4]中均有阳性结果。那么问题也出现了：从疗效和安全性的角度来看，这些二代jakinib与第一代药物相比究竟如何呢？......

Reviews

系统性红斑狼疮治疗的新策略

New therapeutic strategies in systemic lupus erythematosus management

摘要：目前包括EULAR和ACR在内的国际医学协会所建议的系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）的治疗方法主要是基于经验而不是基于证据。然而，随着对SLE 认识的增多，一些新的进展亟需转化为临床实践。药物的选择和给药时间以及逐渐减少用药直至停药的问题仍然存在，这些都可能影响疾病活动控制和长期和/或过度免疫抑制引起的器官损害之间的平衡。目前，SLE患者的治疗医师需要权衡患者的现状和未来的情况，在治疗利弊之间达到最佳平衡。本篇综述讨论了SLE现有的治疗策略和主要挑战。理想的治疗目标是缓解和降低疾病活动度。虽然SLE的药物在过去几十年里并没有得到很大的发展，但仍有机会做出更好的选择并探索联合疗法，为个性化医疗战略提供潜力。......

神经精神性狼疮：新机制探究和未来治疗方向

Neuropsychiatric lupus: new mechanistic insights and future treatment directions

摘要：系统性红斑狼疮（SLE）患者常表现为中枢神经系统（CNS）受累的症状，称为神经精神性狼疮（NPSLE）。SLE的中枢神经系统表现多样，常常很严重且预后差。NPSLE患者通常有非特异性症状，如头痛和认知障碍，但也可能出现严重表现，如记忆丧失、癫痫和卒中。对NPSLE的一些表现，特别是与凝血障碍有关的特征已经被描述，并有可行的循证为基础的治疗方法。然而，对NPSLE的认知和情感表现仍知之甚少。各种免疫效应器参与其发病机制已有相关研究，包括脑反应性自身抗体、细胞因子和细胞介导的炎症。额外的脑内成分（如驻留的小胶质细胞、血脑屏障和其他神经血管接头）是NPSLE的重要诱发因素。然而，到目前为止，还没有发现一个统一的模型来支持NPSLE的发病机制，这表明这种疾病可能有几种不同的病因。这种异质性给传统上依赖经验判断来选择针对NPSLE患者治疗方式的临床医师带来了挑战。对SLE表现形式的进一步了解可能会为治疗这种疾病提供更多的选择。

神经系统是系统性红斑狼疮（SLE）患者的主要脏器之一。在过去的5年中，人们对神经精神性狼疮（NPSLE，简称狼疮性脑炎）的研究兴趣大大增长，这主要是由于人们认识到NPSLE与其他系统性红斑狼疮相比，是沿着独特的致病途径发展的。临床医师在诊断和治疗NPSLE患者时经常面临的一个挑战是，其表现形式可能是高度可变的，从常见和非特定的表现，如头疼、认知异常和情绪障碍，到罕见的表现，包括格林-巴利综合征和自主神经功能异常[1]。NPSLE 的真正患病率尚不清楚，但据官方估计，它影响了12%到95%的SLE患者（表1）[1-4]。这一较广的范围可能是由于研究设计、纳入和排除标准的差异以及神经精神的表现不一致。例如，一些研究的方案排除了头痛。因为它基本上是普遍存在的。尽管如此，即使排除了轻微的神经精神症状，中枢神经系统疾病也可以保守估计在20%以上的SLE患者中发生[3]。事实上，NPSLE是SLE人群发病率的主要来源，其死亡率仅次于狼疮肾炎。......

Perspectives

银屑病指/ 趾炎的病理生理学、评估及治疗

Pathophysiology, assessment and treatment of psoriatic dactylitis

摘要：指/趾炎是指手指或足趾的弥漫性肿胀，常常与潜在的炎症反应或浸润性疾病相关。银屑病关节炎（PsA）是引起指/趾炎最常见的疾病。对于银屑病相关的指/趾炎的发病机制的了解主要来源于PsA的实验动物模型、影像学进展及一些临床研究。越来越多的PsA临床研究将指/ 趾炎作为重要的次要结局指标。这些研究表明细胞因子参与驱动了多处的指/趾微观解剖学病变。考虑到促炎因子的重要性，对指/趾炎的发病机制最好的理解是机体在应对生物力学压力或损伤时产生了异常的初始固有免疫应答，随后获得性免疫调节机制将指/趾炎的炎性反应进行放大。关于指/趾炎的治疗方面，目前尚无将指/趾炎作为主要结局变量的研究，因而当前对于治疗的相关了解主要来源于将指/趾炎作为次要结局变量的研究中。

指/趾炎是指手指或足趾的弥漫性肿胀，常常与潜在的炎症反应或浸润性疾病相关。这个词源于希腊语“daktylos”，意指手指。约有一半的PsA患者在病程的不同阶段（尤其是疾病的早期）都出现过不同程度的指/趾炎[1]，同时指/趾炎也可出现在其他类型的脊柱关节炎（SpA）患者中（方框1）, 包括反应性关节炎及未分化SpA[2]等。......

类风湿关节炎达标治疗——我们做到了吗？

Treat- to-target in rheumatoid arthritis — are we there yet?

摘要：达标治疗方案已被确立为类风湿关节炎指导性的治疗原则，包括以下几个基本要点：确立目标和疗效评估方法、在预先指定的时间点评估目标、未达标时改变治疗方案以及共享决策。达标治疗方案在RA中的疗效要优于常规治疗，ACR、EULAR及其它专业组织已将其作为RA的基本治疗策略。然而，有关达标治疗在临床上应用程度的数据很少，尽管有部分要素似乎得到了实施，全面贯彻仍并不常见。如何为患者个体化设立目标、疗效评估的时间以及如何循证地选择后续的治疗仍是目前突出的亟需解决的问题。

在许多医学专业中，达标治疗这一理念的应用都取得了成功。最简单和直观的例子当属高血压的治疗。70年前，高血压仅仅在出现症状，尤其是恶性高血压出现紧急情况时才予以治疗。然而，20世纪50到60年代的流行病学研究明确地发现，持续升高的收缩压是心血管疾病的危险因素[1]。随后，许多研究表明控制血压可以减低相关疾病的长期发病率和死亡率，这在2009年的一项随机试验中得到了证实[2]。在Ⅰ型糖尿病的治疗中，有临床试验证明针对性降低HbA1C可以改善长期预后[3]，而降低胆固醇值对心脑血管主要动脉事件的预防有益[4]。......

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