Cancer Cell | 张如刚团队发现新的卵巢癌精准治疗策略

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在发达国家，卵巢癌是生殖系统类肿瘤中引起死亡的首要原因，而75%以上的卵巢癌属于高阶浆液性卵巢癌（HGSOC）【1】。由于HGSOC早期不易发现，大部分被诊断时已处于晚期，因此针对HGSOC的治疗手段有限。作为精准治疗的典范，PARP抑制剂于2014年以来被FDA批准用于BRCA突变的卵巢癌，乳腺癌等。BRCA突变导致细胞同源重组修复DNA损伤能力丧失，转而依赖PARP修复DNA【2】，靶向PARP能够通过合成致死效应选择性的杀伤BRCA突变的肿瘤。然而，只有15-17%的HGSOC携带BRCA突变【3】，大部分的卵巢癌病人不能通过PARP抑制剂获益。如何拓展PARP抑制剂的适用范围使更多的病人获益具有重大意义。

2020年1月30日，美国费城Wistar研究所张如刚团队在Cancer Cell上发表文章EZH2 Inhibition Sensitizes CARM1-High, Homologous Recombination Proficient Ovarian Cancers to PARP Inhibition, 发明了新的卵巢癌精准治疗策略，将PARP抑制剂的适用范围拓展到BRCA正常的卵巢癌，并揭示了其潜在的作用机制。

课题组前期研究发现，精氨酸甲基化酶CARM1（PRMT4）在大约20%的HGSOC中高表达，而且CARM1高表达的细胞对EZH2抑制剂敏感【4】。有趣的是，CARM1高表达和BRCA突变是相互排斥的。但是，目前仍然不清楚如何利用HGSOC这些遗传特征发展更加有效地治疗策略。基于此，研究人员尝试EZH2抑制剂和PARP抑制剂是否能够在CARM1高表达的细胞中有协同效应。结果发现，EZH2抑制剂能够选择性的使CARM1 高表达细胞对PARP抑制剂敏感。

研究人员借助之前实验室的CARM1 正常和敲除细胞的RNA-seq及EZH2和H3K27me3 ChIP-seq生物信息学分析，发现EZH2抑制剂以CARM1依赖的方式调控非同源重组末端修复（NHEJ）。一些调控NHEJ的重要基因以这种方式被调控，其中包含MAD2L2【5】。研究人员进一步通过一系列实验包括western blot， qPCR和ChIP-qPCR证明了CARM1通过甲基化SWI/SNF复合物核心亚基BAF155决定该复合物在染色体上的重定位，进而拮抗EZH2对基因的调控作用。CARM1缺失导致EZH2主导对基因的调控。MAD2L2等调控NHEJ的基因正是以这种方式被CARM1和EZH2调控。

鉴于MAD2L2对NHEJ的重要调控作用，研究人员进一步确认EZH2抑制剂是否能够以CARM1依赖的方式影响NHEJ。借助同源重组报告系统和DNA彗星实验，研究人员确认这个猜测。由于细胞对PARP抑制剂反应主要取决于NHEJ的相对活性【6】，作者进一步验证EZH2抑制剂对PARP抑制剂的协同效应是否是通过调控NHEJ实现的。研究结果表明，EZH2抑制剂在CARM1高表达细胞对MAD2L2的上调作用参与了EZH2抑制剂和PARP抑制剂在CARM1高表达的协同效应（图1）。两个抑制剂的联用选择性的造成CARM1细胞在有丝分裂期的染色体异常及分裂失败（图2）。

图1 MAD2L2参与EZH2抑制剂和PARP抑制剂的协同效应

图2 EZH2抑制剂和PARP抑制剂联用引起CARM1高表达细胞有丝分裂期染色体异常

最后，研究人员在小鼠体内采用原位移植瘤验证了EZH2抑制剂和PARP抑制剂在体内的协同效应（图3）。同时在病人来源的移植瘤（PDX）模型，两抑制剂联用也选择性的在CARM1高表达的PDX肿瘤中表现了很好的协同效应。

图3 EZH2抑制剂和PARP抑制剂在小鼠体内对CARM1高表达肿瘤的协同效应

总结

综上，在这篇文章中，研究人员发现了一种新的靶向高阶浆液性卵巢癌的精准治疗策略（图4），该策略充分利用了该肿瘤类型的特有的遗传特征，拓展了PARP抑制剂的适用范围，使更多的卵巢癌病人能够从PARP抑制剂治疗中获益。另外，CARM1过表达也广泛存在于雌激素依赖的乳腺癌，这暗示该发现也可能适用于其他CARM1高表达肿瘤类型。

图4 本文章的机制模式图

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.12.015

制版人：琪酱

参考文献

1. S. I. Labidi-Galy et al., High grade serous ovarian carcinomas originate in thefallopian tube. Nature communications8, 1093 (2017).

2. M.A. Lisio, L. Fu, A. Goyeneche, Z. H. Gao, C. Telleria, High-Grade SerousOvarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. Int J Mol Sci 20, (2019).

3. G.Hirsh-Yechezkel et al., Populationattributes affecting the prevalence of BRCA mutation carriers in epithelialovarian cancer cases in israel. GynecolOncol 89, 494-498 (2003).

4. S.Karakashev et al., CARM1-expressingovarian cancer depends on the histone methyltransferase EZH2 activity. Nature communications 9, 631 (2018).

5. V. Boersma et al., MAD2L2 controls DNA repair attelomeres and DNA breaks by inhibiting 5' end resection. Nature 521, 537-540(2015).

6. A.G. Patel, J. N. Sarkaria, S. H. Kaufmann, Nonhomologous end joining drivespoly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor lethality in homologousrecombination-deficient cells. Proc NatlAcad Sci U S A 108, 3406-3411(2011).

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