吉利德的“神药”瑞德西韦（remdesivir，GS-5734）

药学进展

正月初八，大洋彼岸传来消息，美国首例新冠病毒确诊病例康复。起作用的关键药物是吉利德公司的广谱抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir，GS-5734），效果好得出乎意料。在病人住院的前六天，医院采用了通常的肺炎治疗方法，退烧药、生理盐水、抗生素和吸氧，但是病情不断恶化。病人住院治疗后的第七天，医生试用了尚处于临床研究阶段的药物remdesivir，静脉注射给药，同时停用了万古霉素和头孢吡肟^{^[1]}。仅仅一天功夫，病人的病情有了立竿见影的好转。病人体温从39.4度下降到了37.3度^[2]，不再需要吸氧，氧饱和度恢复到了94%-96%。在接下来的几天中，病情持续好转，没有观察到相关副作用。

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这个瑞德西韦（remdesivir）是何方神圣，吉利德为什么这么巧就准备好了这样的药物？其实吉利德为这个药物申报的临床研究是治疗埃博拉病毒，并没有申报治疗冠状病毒的临床研究。该药物作用于依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）。在体外实验中，对多种病毒有抑制作用，冠状病毒、丙肝病毒、HIV病毒和埃博拉病毒等。由于丙肝和HIV已经有成熟的治疗方案，加上几年前埃博拉病毒爆发，吉利德就申报了治疗埃博拉病毒的临床研究。

但是，结果并不顺利。在四个随机分组（Remdesivir、ZMapp、Mab114、REGN-EB3）中，使用remdesivir的实验组（175个病人）死亡率约是53%，ZMapp组（169个病人）的死亡率是49.7%，而使用Mab114（174个病人）的死亡率是35%，使用REGN-EB3（155个病人）的死亡率是33%。这样remdesivir在治疗埃博拉病毒这个方向上，就没有再进行深入研究^[3]。但是，这项研究对remdesivir还是很有价值的，至少说明这个药物的安全性是可以接受的。这也为remdesivir用于其他抗病毒临床试验奠定一个非常良好的基础。

再回过头来看remdesivir用于冠状病毒方向的研究。吉利德在这个方向做了不少研究，发现该药物对多种人类和动物的冠状病毒株（包括HCoV-NL63、Bat-CoV HKU3, Bat-CoV SHC014、 Bat-CoV WIV1和Bat-CoV HKU5等等）都有体外抑制效果。在人气道上皮细胞的体外原代培养中，可以看到剂量依赖的抑制病毒增值，其中对SARS-CoV的IC50 是0.069µM，对MERS-CoV的IC50是0.074 µM。

在Ces1c−/−小鼠SARS模型中，由于该药物在小鼠体内代谢比较快，采用了50mg每天皮下注射的给药方式，50mg OD或者25mg BID，其中25mgBID效果更好。在预防性治疗试验中，remdesivir取得了很好效果。和对照组相比，25mg BID 组动物的体重下降很少，肺功能明显改善。在动物发病1天后给药的治疗中，治疗组动物的体重下降很少，肺部病毒滴度明显下降，肺功能明显改善。但是，如果模型小鼠SARS发病2天后给药，肺部损伤已经达到最大，治疗可以明显降低肺部病毒滴度，无法改善小鼠的存活率。这说明当肺部损伤达到最大的时候，单纯降低病毒滴度，已经无法抑制动物体内的强烈免疫反应了。

吉利德的这款高效广谱的抗病毒药物，经历了一个不断发展的过程。吉利德在2006年报道了一系列的抗SARS冠状病毒药物，其中有一个化合物39，活性一般，而且还有毒性^[4]。到了2012年，吉利德又发了一篇报道，出现我们看到的关键化合物GS-441524。GS-441524显示了广泛的抗病毒（HCV、DENV、Influenza A、Parainfluenza、SARS-CoV）活性^[5]。目前，GS-441524已经作为治疗猫传染性腹膜炎的药物上市。31只猫参加实验，总计26只猫完成12周疗程，其中18只一次治愈；8只复发，再次加大剂量治理后，有6只治愈。总共有24只猫保持健康状态^[6]。猫的传染性腹膜炎，临床上罹患本病的病猫有95%的致死率，该疾病由猫冠状病毒变异而来。惊喜不惊喜！

Remdesivir（GS-5734）由GS-441524磷酸化而来，在MHV（鼠肝炎病毒，一种感染鼠的冠状病毒）中，体现出了比GS-441524更强的体外活性（EC50 0.03 µM），更好的细胞渗透性，更有效地代谢成为活性三磷酸核苷（由于单磷酸化物为绕开体内第一步磷酸化）^[7]。所以吉利德对这款药物进行了充分的研究，并将其推上人体临床实验。

吉利德团队认为，抗病毒的核酸类似物如利巴韦林，治疗冠状病毒感染，整合进病毒RNA时会被冠状病毒的核糖核酸外切酶ExoN给切出来。但是remdesivir对ExoN有抗性，这就是导致remdesivir治疗冠状病毒比其他核酸类药物疗效更加显著。

吉利德报道的文献中Remdesivir逐步优化的过程

据悉吉利德的这款药物很快将在中国开展冠状病毒的三期临床研究，希望能够尽快用于中国病人，为抗击新冠状病毒提供强大支持。

参考文献：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001191?query=featured_home.

2. https://www.wsj.com/articles/gilead-sciences-offers-experimental-drug-for-coronavirus-treatments-testing-11580511519.

3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993.

4. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/095632020601700506.

5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X12003071?via%3Dihub.

6. https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1098612X19825701.

7. https://mbio.asm.org/content/9/2/e00221-18.

信息来源：药渡

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