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MERS相关研究
Structural Definition of a Neutralization-Sensitive Epitope>
2012年,中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)爆发,导致大量死亡。虽然目前已经发现靶向MERS-CoV刺突(S)蛋白上受体结合结构域(RBD)的强效中和抗体,但针对靶向非RBD表位的抗体了解甚微。G2是MERS-CoV S1 N-端结构域(S1-NTD)的抗体,在此,我们报告G2的结构和功能。研究人员通过对G2单体结构,以及G2与MERS-CoV S1-NTD形成的复合物结构进行深入研究,发现了一个MERS-CoV S1-NTD中易受攻击的位点。该位点由两个环状结构组成。每个G2逃逸的病毒突变体中均在一种一个环状区域存在点突变。细胞表面结合和体外竞争结合实验表明,G2强烈地破坏了MERS-CoV S与其受体二肽基肽酶-4(DPP4)的结合,且这种抑制作用需要天然的三聚体S蛋白构象。这些结果加深了我们对冠状病毒抗体介导的中和作用的理解,为进一步研发MERS-CoV的免疫疗法和疫苗提供了思路。
Adaptive Evolution of MERS-CoV to Species Variation in DPP4
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)可能起源于蝙蝠,经单峰骆驼传播给人类。然而,人们对跨物种适应的遗传机制仍然知之甚少。宿主受体二肽基肽酶-4(DPP4)的变异可阻断与MERS-CoV刺突蛋白的相互作用,并形成抵御感染的物种屏障。为了更好地理解MERS-CoV的物种适应性,我们用一种DPP4的次优种衍生变体来研究病毒适应性。在表达DPP4变体的细胞上发生的病毒传代导致病毒刺突蛋白中突变的积累,从而使病毒复制增加。平行传代揭示了病毒对同一DPP4变体的适应途径不同。结构分析和功能分析表明,这些突变通过改变刺突的表面电荷,使病毒与次优DPP4更容易进入细胞。这些发现表明,MERS-CoV刺突蛋白可以利用多种途径快速适应DPP4中的新物种变异。
Structural Definition of a Unique Neutralization Epitope style="margin: 10px 0px; padding: 0px; color: rgb(51, 51, 51); font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif; font-size: 16px; font-weight: normal; text-align: center; box-sizing: border-box;">
中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的中和是由抗体介导的,其主要机制涉及抗体与细胞受体二肽基肽酶4(DPP4)竞争结合刺突(S)糖蛋白的受体结合域(RBD)。在此,我们报告了分离的人类抗体MERS-4的独特表位及其与中和病毒的机制。在结构上,MERS-4从RBD-DPP4结合界面的外部接近RBD。这种结合导致β5-β6环向RBD界面上一个浅凹槽的折叠,这一凹槽对容纳DPP4至关重要。研究通过定点诱变技术发现了结合的关键残基。结构建模表明,MERS-4仅在S三聚体的“上”位与RBD结合。此外,MERS-4证明与几种已报道的抗体具有协同作用。这些结果表明,MERS-4通过与DPP4的间接竞争而非直接竞争来中和MERS-CoV。该机制为抗MERS-CoV感染抗体的联合使用提供了宝贵补充。
SARS相关研究
SARS-CoV-Encoded Small RNAs Contribute to Infection-Associated Lung Pathology
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)是一种致命的病毒,其致病特征在于炎症反应加剧和广泛的肺部病理变化。为了探究非编码小RNA在SARS-CoV致病过程中的作用,我们对感染小鼠肺部的RNA进行了深度测序,发现了三种长度为18-22 nt的病毒小RNA(svRNA)。这三种svRNA来源于SARS-CoV的nsp3(svRNA-nsp3.1和-nsp3.2)和N(svRNA-N)基因组区。CoV svRNA的合成过程与RNase III、细胞类型以及宿主物种无关,但依赖于病毒复制的程度。采用svRNA-N拮抗剂对其进行抑制后,体内肺部病理变化显著减少,促炎性细胞因子的表达显著降低。综上所述,这些数据表明svRNA促进了SARS-CoV的病理发生,并突出了svRNA-N拮抗剂作为抗病毒药的潜力。
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来源:CellPress细胞科学
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