国家纳米中心Nature Nanotech.：纳米粒子变形记，滞留于肿瘤久一点

纳米药物在肿瘤处累积量是目前临床转化的关键问题之一，目前科学家开发纳米粒子在体内自组装转化，以滞留于肿瘤，这可能有助于增加纳米药物在肿瘤区域的量。NanoLabs先前也对相关的研究进行了报道：

2019年10月21日，约翰霍普金斯医学院Jeff W. M. Bulte等人在Nature Materials上发表关于一种基于弗林蛋白酶介导的肿瘤药物胞内自组装策略。（点击阅读详细解读）

2019年10月24日，国家纳米科学中心赵宇亮院士、王浩研究员以及哈尔滨医科大学徐万海教授等人在Nature Communication上发表关于构建了一种新型肿瘤选择性级联激活自滞留系统(TCASS)作为肿瘤纳米医药的研究。（点击阅读详细解读）

2020年1月27日，国家纳米中心王磊研究员等人在Nature Nanotechnology上发表了关于受体介导的变形纳米粒子的研究工作。

第一作者：Lu Zhang、Di Jing,

通讯作者：王磊、Kit S.Lam

通讯单位：国家纳米科学中心、加州大学戴维斯分校

HER2与肿瘤

人表皮生长因子受体2（HER2）在20%以上的乳腺癌中过度表达，在胃癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中则较少表达。与那些由突变或融合癌基因（如肺癌中的表皮生长因子受体（EGFR））引起的对单一疗法反应良好的癌症不同，HER2过表达的癌症通常需要药物联合治疗。这是因为这组肿瘤是由基因扩增和HER2的大量过度表达驱动的。

HER2是一种受体酪氨酸激酶（RTKs），通常通过与自身或其家族成员EGFR、HER3或HER4的诱导二聚作用而被激活。在HER2⁺肿瘤中，HER2大量过度表达并构成二聚体，导致下游增殖和生存途径的持续激活和恶性表型。

超分子化学

超分子化学是指分子亚基通过非共价相互作用自组装而形成的化学体系。利用超分子化学的动态性和适应性的优势，已有报道提出了一种“体内自组装”策略，用于在体内原位构建纳米材料。

成果简介

有鉴于此，国家纳米中心王磊研究员和加州大学戴维斯分校Kit S. Lam等人设计并合成了一种智能超分子肽BP-FFVLK-YCDGFYACYMDV，在体内受体HER2介导下进行结构转化，以作为一种单一疗法即可进行HER2⁺肿瘤治疗（常需要联合疗法）。这些基于结构转换的超分子肽代表了一类受体介导的靶向抗癌纳米疗法。

图1. 示意图

要点1：总体设计：

该智能肽首先在水和血液循环中组装成纳米颗粒（NPs），然后在肿瘤部位与细胞表面HER2结合时原位转化成纳米纤维（NF）结构，从而抑制了HER2的二聚化并阻止了下游细胞信号传导以及细胞核中增殖和存活基因的表达。

可转化肽单体（TPM）的组成：

（1）具有聚集诱导发射（AIE）特性的双芘（BP）部分用于荧光报告，并作为疏水核诱导胶束NP的形成；

（2）FFVLK，衍生自β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的KLVFFβ-折叠形成肽结构域的反向序列；

（3）YCDGFYACYMDV二硫环肽HER2结合结构域。

图2. 组装及纤维转化

要点2：特异性表面转化

研究人员将HER2⁺乳腺癌细胞系（SKBR-3和BT474细胞）与NPs1孵育后，在细胞表面而非细胞内观察到了强烈的绿色荧光信号。相比之下，对于HER2表达水平较低的MCF-7乳腺癌细胞，则在细胞内发现了大部分荧光信号，这表明对于NPs1到细胞附近进行纳米纤维网络的转化，需要HER2蛋白的表达。

图3. NPs1细胞表面形态学表征

要点3. 明显的肿瘤滞留与治疗效果

研究人员再进行动物实验，发现荧光信号在肿瘤组织中持续> 3 d，甚至在7 d后仍存在明显的残留信号。相反，正常器官中的荧光信号在10 h后开始下降，而在72 h时在主要器官中几乎无法检测到。并且在体内进行的抗肿瘤实验中，NPs1组具有非常明显的抗肿瘤效果。

图4. 明显的肿瘤滞留

图5. 体内抗肿瘤效果

小结

综上所述，实验证明了NPs1本身作为一种单一疗法是无毒的，并且可以有效治愈大量携带HER2⁺乳腺癌异种移植的小鼠。经过实验比较，证实了在这种原位可转化纳米技术中配体-受体相互作用的重要性。因此，细胞表面受体介导的可转化肽纳米平台具有巨大的临床潜力。

参考文献：

Zhang, L., Jing, D.,Jiang, N. et al. Transformable peptide nanoparticles arrest HER2 signalling and cause cancer cell death in vivo. Nat. Nanotechnol. (2020).

https://doi.org/10.1038/s41565-019-0626-4