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自2001年对第一个人类基因组进行测序以来，对肿瘤进行全面基因组表征已成为癌症研究人员的主要目标。从那时起，测序技术和分析工具的发展使该研究领域蓬勃发展。2020年2月5日，Nature 连续发表了6篇研究成果：全基因组泛癌分析（PCAWG）联盟提出了迄今为止最全面，最雄心勃勃的癌症基因组荟萃分析。与以前的工作主要集中于癌症基因组的蛋白质编码区域不同，PCAWG分析整个基因组。每篇文章都仔细研究了癌症遗传学的一个重要方面-总而言之，他们的发现对于理解癌症的完整遗传复杂性至关重要。鉴于此，iNature系统介绍这6项研究成果：癌症是由基因变化驱动的，大规模并行测序的出现使得能够以全基因组规模系统记录这种变异。2020年2月5日，ICGC / TCGA泛癌分析联盟在Nature 发表题为“Pan-cancer analysis of whole genomes”的研究论文，该研究描述了通过使用计算云进行国际数据共享来促进PCAWG资源的生成。PCAWG联盟的论文集描述了非编码突变；识别导致碱基替换，小的插入和缺失以及结构变异的突变过程的新特征；分析肿瘤演化的时机和模式；描述了体细胞突变对剪接，表达水平，融合基因和启动子活性的多种转录结果；并评估了癌症基因组的一系列更专业的特征。癌症是通过体细胞进化的过程而发展的。一次活检的测序数据代表了这一过程的快照，可以揭示特定基因组畸变的时间以及突变过程的变化影响。2020年2月5日，Moritz Gerstung等人在Nature 发表题为“The evolutionary history of 2,658 cancers”的研究论文，该研究利用全基因组全癌基因组分析（PCAWG）数据集来表征来38种癌症的进化历史。早期肿瘤发生的特征是一组受限制的驱动基因突变，以及特定的拷贝数增加。在整个肿瘤演化过程中，有40％的样品突变谱发生了显著变化。时序分析表明，驱动基因突变通常要比诊断早很多年，甚至几十年。这些结果共同决定了癌症的发展轨迹，并突出了早期癌症检测的机会。
癌症基因组中的突变是由多种突变过程引起的，每个突变过程都会产生特征性的突变特征。2020年2月5日，Ludmil B. Alexandrov等人在Nature 发表题为“The repertoire of mutational signatures in human cancer”的研究论文，该研究是作为国际癌症基因组联合会（ICGC）和癌症基因组图谱（TCGA）的全基因组全癌基因分析（PCAWG）联合会的一部分，该研究使用来自4,645个全基因组和19,184个外显子组序列。该研究确定了49个单碱基取代，11个双碱基取代，4个簇碱基取代和17个小的插入和删除。该分析为有助于人类癌症发展的突变过程库提供了系统的观点。
传统上，癌症驱动因素的发现集中在蛋白质编码基因。2020年2月5日，Esther Rheinbay等人在Nature 发表题为“Analyses of non-coding somatic drivers in 2,658 cancer whole genomes”的研究论文，该研究介绍了跨2658个基因组的非编码区域中驱动点突变和结构变异的分析。该分析证实了先前报道的驱动程序，并鉴定了新的候选物，包括TP53的5'区域中的点突变，NFKBIZ和TOB1的3'非翻译区中的突变，BRD4的局灶性缺失以及THC1基因座的重排。该研究显示，虽然驱动癌症的点突变和结构变异在非编码基因和调控序列中的频率比在蛋白质编码基因中的频率低，但是随着更多癌症基因组的出现，将发现这些驱动因素的其他例子。转录物变化通常是由癌症基因组的体细胞变化引起的。已经描述了癌症中各种形式的RNA改变，包括过表达，剪接改变和基因融合。然而，由于患者和肿瘤类型之间的异质性，以及由于通过转录组和全基因组测序对样品进行了分析的相对较小的人群，很难将这些因于潜在的基因组变化。2020年2月5日，Gunnar Rätsch等人在Nature 发表题为“Genomic basis for RNA alterations in cancer”的研究论文，该研究将几类RNA改变与生殖细胞和体细胞DNA改变相关联，并确定了可能的遗传机制。体细胞拷贝数变化是总基因和等位基因特异性表达变化的主要驱动力。该研究确定了649个体细胞单核苷酸变异体与顺式表达的关联，其中68.4％涉及与该基因侧翼非编码区的关联。该研究发现1,900个与体细胞突变相关的剪接改变，包括在Alu元件附近的内含子内形成外显子。此外，有82％的基因融合与结构变异有关，包括75种新的“桥接”融合。在基因组背景下，这种RNA改变情况为鉴定与癌症功能相关的基因和机制提供了丰富的资源。癌症中的关键突变过程是结构变异，其中重排删除，扩增或重新排列大小范围从千碱基到整个染色体的基因组片段。2020年2月5日，Li Yilong等人在Nature 发表题为“Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes”的研究论文，该研究开发了对体细胞结构变异进行分组，分类和描述的方法（来自38种肿瘤的2658例癌症的全基因组测序数据）。最后，Marcin Cieslik等人在Nature 发表了题为“Global genomics project unravels cancer’s complexity at unprecedented scale”的点评文章，指出PCAWG召集了成千上万的科学家，共同努力实现其目标。这些努力的长期影响将不仅限于今天发表的研究结果，而且还能促进全球的合作以及知识交流。
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与物种进化相似，人体中大约1014个细胞会受到突变和选择的作用。体细胞进化的这个过程始于受精卵，直到死亡时才停止，因为细胞不断地暴露于诱变压力下，每分裂一次细胞就会产生1-10个突变。在一系列健康组织癌症中观察到，这些诱变力导致终生点突变的逐步积累。尽管这些突变主要是选择性的中性突变，但其中一些是具有增殖优势的驱动突变。对癌症基因组中突变的类型进行了充分的研究，但对这些损伤在体细胞进化过程中出现的时间以及应该在正常进化与癌症进展之间界限的时间知之甚少。
根据肿瘤累积的体细胞突变目录，对大块肿瘤样品进行测序可以部分重建单个肿瘤的进化历史。这些推论包括在早期体细胞进化过程中获得染色体的时间，使用来自各个患者的相匹配的原发性和转移性肿瘤样本对晚期癌症进化进行系统发育分析，以及许多样本中驱动因子突变的时间顺序。
PCAWG协会汇总了ICGC和TCGA产生的2658例癌症的全基因组测序数据，并产生了高精度的体细胞变异，驱动突变和突变特征。
在这里，研究人员利用PCAWG数据集来表征来自38种癌症的进化历史（2658名独特供体的2778种癌症样品）。研究人员推断染色体进化的时间和模式，并了解每种癌症类型的样本中突变的典型序列。然后，该研究定义了广泛的肿瘤演化时期，并研究了这些时期之间的驱动因素和突变特征是如何变化的。综合起来，这些分析使我们能够勾画出癌症的典型进化轨迹，并相对于诊断点实时绘制它们的图谱。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1969-6
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1907-7
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1943-3
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1965-x
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1970-0
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1913-9
https://www.nature.com/articles/d41586-020-00213-2
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