重磅！柳叶刀、Nature 子刊同天发表论文，揭示这几种药物可有效抑制新型冠状病毒

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2020 年 2 月 4 日，中科院武汉病毒研究所肖庚富课题组、胡志红课题组及军事医学科学院毒物药物研究所钟武课题组联合在 Cell Research 发表了题为《Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019 -nCoV) in vitro》的研究论文。

该研究表明，remdesivir 和 chloroquine 在体外可有效抑制新型冠状病毒 (2019 -nCoV)。

图片来源：Cell Research

药物发现的有效方法之一是测试现有的抗病毒药物是否可以有效治疗新出的病毒感染。

此次爆发的 2019 -nCoV 与 SARS-CoV、中东呼吸综合征 CoV（MERS-CoV）同属于冠状病毒。

SARS 或 MERS 患者曾使用了几种药物，例如利巴韦林（ribavirin），干扰素（interferon），洛匹那韦-利托那韦（lopinavir-ritonavir），皮质类固醇（corticosteroids），尽管某些药物的疗效尚存争议。

在这项研究中，研究人员评估了五种经过 FAD 批准的药物对临床分离的 2019 -nCoV 的抗病毒效力，包括利巴韦林，喷昔洛韦（penciclovir），硝唑尼特（nitazoxanide），那法莫司（nafamostat），氯喹（chloroquine）和两种著名的广谱抗病毒药物瑞德昔韦（remdesivir) 和法维吡韦（favipiravir）。

其中，remdesivir 是一种腺苷类似物，可整合到新生的病毒 RNA 链中并导致过早终止，是一种最近被公认为对小鼠和非人类灵长类动物（NHP）模型中的各种 RNA 病毒（包括 SARS/MERS-CoV）感染有前途的抗病毒药物。

目前正在临床治疗埃博拉病毒感染。

1 月 27 日，Science 发表了报道，提出了用于治疗新型冠状病毒感染的理想疗法：remdesivir+单克隆抗体类药物。

1 月 31 日，国际顶尖医学期刊 NEJM 刊登的最新研究论文也显示，美国第一例新型冠状病毒肺炎患者在接受了 remdesivir 治疗后，体温迅速恢复正常，呼吸困难明显减轻，症状明显好转。

图片来源：NEJM

Chloroquine（氯喹）是一种广泛使用的抗疟疾和自身免疫性疾病药物，最近被报道为潜在的广谱抗病毒药物。

除了其抗病毒活性外，氯喹还具有免疫调节活性，可在体内协同增强其抗病毒作用。口服后，药物可广泛分布于整个身体（包括肺）。

氯喹是一种便宜且安全的药物，已经使用了 70 多年，因此，它可能在临床上适用于 2019 -nCoV 病毒感染。

图片来源：Cell Research

实验结果表明，两种化合物 remdesivir（EC50 = 0.77μM; CC50 >100μM; SI>129.87）和 chloroquine（EC50 = 1.13μM ; CC50>100μM，SI> 88.50）在低微摩尔浓度下可有效阻断病毒感染，并显示出较高的 SI。

这两种药物在体外控制 2019 -nCoV 感染非常有效。

虽然 remdesivir 尚未在全球任何地区获得许可或批准，但根据中国临床试验注册中心（Clinicaltrials.gov) 网站消息显示，吉利德 remdesivir 针对新冠状病毒 2019 -nCoV 感染的 III 期、随机、双盲、安慰剂对照试验将于 2 月 3 日在中日友好医院正式启动。

这对于救治感染的患者来说是一个好消息！

除此之外，根据新京报记者报道，2 月 4 日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队公布，细胞实验表明，阿比朵尔、达芦那韦可有效抑制病毒，并建议写入新版国家诊疗方案。

据了解，两种药物分别为抗流感、艾滋病用药。

同时有专家认为，是否写入国家诊疗方案应谨慎考虑。

经过李兰娟院士团队初步测试，在体外细胞实验中显示：

（1）阿比朵尔在 10～30 微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到 60 倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。
（2）达芦那韦在 300 微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达 280 倍。

专家提示，这两种药为处方药，患者一定要在医生的指导下服用。

此外，2 月 4 日医学顶尖期刊 The Lancet 在线发表了一篇题为《Baricitinib as potential treatment for 2019 -nCoV acute respiratory disease》的报道，通过使用 BenevolentAI 的知识图（结构化医学信息的大型存储库），包括通过机器学习从科学文献中提取的众多有效信息，来搜索可以阻止 2019 -nCoV 感染的已批准药物。

最终得出结论，药物 baricitinib 或许拥有可降低 2019 -nCoV 病毒感染肺细胞的能力。

图片来源：The Lancet

大多数病毒通过受体介导的内吞作用进入细胞。

2019 -nCoV 用于感染肺细胞的受体可能是 ACE2，它是肾脏、血管、心脏以及重要的是肺 AT2 肺泡上皮细胞的细胞表面蛋白。这些 AT2 细胞特别容易受到病毒感染。

内吞作用的已知调节剂之一是与 AP2 相关的蛋白激酶 1（AAK1）。也就是说，破坏 AAK1 可能会中断病毒向细胞的传递以及病毒颗粒的细胞内组装。

图片来源：The Lancet

在知识图谱中，有 6 种药物具有高亲和力的抑制性 AAK1。这些药物包括许多抗肿瘤药物，如舒尼替尼和厄洛替尼，这两种药物均已显示可通过抑制 AAK1 来抑制细胞的病毒感染。

然而，这些化合物的高剂量使用可能带来严重的副作用。相比之下，六种高亲和力 AAK1 结合药物之一的 janus 激酶抑制剂 baricitinib，它可以与细胞周期蛋白 G 相关的激酶（内吞的另一种调节剂）结合来抑制 AAK1。

因为治疗性给药时 baricitinib 的血浆浓度（每天 2 mg 或 4 mg）已经足以抑制 AAK1，所以作者建议对 2019 -nCoV 病毒感染人群进行试验，进一步观察药物的疗效。

不过作者指出，这种早期调查和建议需要进一步详细的工作和分析，不应视为医学建议。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30304-4 /fulltext

http://www.bjnews.com.cn/news/ 2020 / 02 / 04 / 684375.html

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