光热疗法（PTT）是一种典型的光子触发疗法，通过在可见或近红外（NIR）光下由光热剂（PTA）产生的局部加热杀死肿瘤细胞。在现有的PTA中，吸收近红外（750-1700 nm）的有机材料被认为是最有前途的PTA，具有改善的生物相容性，潜在的生物降解性和高再现性。光热转换效率（PCE）是PTA的关键特征，它直接确定PTT过程中的照射光强度。用于激发PTA的高强度光很容易对健康的皮肤和组织造成损害。迄今为止，有机PTA的最高PCE为64.7％，这是基于三甲苯二酰亚胺生色团的。对于这种PTA，仍然需要光强度为1 W cm-2的近红外激光（808 nm）照射来完全消融肿瘤，高于皮肤和组织的最大允许曝光（MPE）（808 nm，0.33 W cm-2）。因此，提高PTAs的PCE水平，进一步降低照射强度，保证体内光疗的安全性，已迫在眉睫。近日，大连理工大学的彭孝军院士、孙文副研究员等，本文在氟化硼二吡咯（BODIPY）骨架的基础上，通过在中间相（tfm-BDP）上引入-CF3无障碍转子，合成了高达88.3% PCE的PTA。该研究成果以题为“NIR Light-Driving Barrier-Free Group Rotation in Nanoparticles with an 88.3% Photothermal Conversion Efficiency for Photothermal Therapy”的论文发表在国际期刊Advanced Materials上（见文后原文链接）。a） tfm-BDP的分子结构；b） 近红外吸收可以通过无障碍旋转-CF3基团来释放热量；c） 利用tfm-BDP纳米粒子在PA成像引导下进行自组装和PTT的示意图。解析：在此，展示了基于BODIPY（tfm-BDP）的新型分子转子的制备，其超高PCE为88.3%（图1）。在基态和激发态下，tfm-BDP中的-CF3部分对旋转没有能量障碍。与先前PTAS中的受限旋转的分子运动相比，这种新的自由旋转模式促进了超有效的非辐射衰变，最大限度地将光转换成热。此外，tfm-BDP扭曲的分子骨架可以抑制平行梯形π-π堆积（H-聚集）。因此，在将tfm-BDP封装到聚合物纳米粒子（NPs）中之后，即使在聚集状态下，旋转仍然是无障碍的。重要的是，当NPs通过静脉注射积聚到肿瘤部位时，0.3 W cm-2的激光照射首次在体内实现了肿瘤的完全消融。tfm-BDP NPs的表征![]()
a）tfm-BDP、m-BDP和H-BDP的分子结构。b、c）三种试剂的吸收光谱和荧光光谱。d）tfm-BDP NPs的TEM图像。e）使用DLS测量的tfm-BDP NPs的直径。f）三种纳米粒子在水中的吸收光谱。g）不同浓度（5-50 μM）的tfm-BDP NPs在808 nm激光照射（0.3 W cm-2）下的光热转换。h）808nm激光照射下tfm-BDP NPs和水的光热图像。i）不同曝光强度（0.1-0.8 W cm-2）808 nm激光照射下tfm-BDP NPs（5 μM）的光热转换。j）tfm-BDP NPs在五个循环加热冷却过程中的光热稳定性研究。k）不同浓度tfm-BDP NPs的PA图像。l）PA信号强度与tfm-BDP NPs浓度的线性关系。解析：为了合成具有可调谐旋转能垒的BODIPY PTAs，合成了三种具有不同取代基的类似物（H、CH3和CF3）（图2a）。测量了三种分子的紫外-可见-近红外光谱（图2b）。此外，虽然H-BDP和m-BDP显示出强烈的光致发光（PL），但tfm-BDP在不同溶剂中几乎不存在（图2c）。TEM图像显示三种NPs均具有90-110 nm相似的球形形貌(图2d)。此外，DLS表明NPs的水动力直径分别为141,142和144 nm(图2e)。所得的NPs在水溶液中分散良好，具有良好的透明性。Tfm-BDP、m-BDP和H-BDP NPs的吸收最大值分别为810 nm、650 nm和655 nm(图2f)。此外，光热效应与tfm-BDP NPs浓度、激光照射功率和时间呈正相关，说明可以很好地控制热产生(图2g,i)。值得注意的是，tfm-BDP NPs表现出了优异的热稳定性和光稳定性，在连续的激光照射下，经过5次加热和冷却后，NPs没有退化(图2j)。a） tfm-BDP基态几何结构S0和激发态S1的前线分子轨道（MOs）。b）在φ1中C-C键的S0（黑色）和S1（红色）状态的能级。c）分子动力学模拟得到非晶态tfm-BDP纳米颗粒的快照。d）单分子（绿色）和tfm-BDP NPs（红色）的二面角φ1。解析：计算了参与S0-S1跃迁的分子轨道。从基态激发到激发态分子被显示的所有三个主要π-π*类型转换(图3)。对于tfm-BDP，-CF3旋转的基态和第一激发态之间的能隙（34.561 kcal mol-1）在所有角度都是恒定的，表明分子中-CF3的“无障碍”（图3b）。进一步研究了tfm-BDP NPs的光热行为。在不同的状态下研究了具有原子分辨率的tfm-BDP的微观动力学，包括溶液中的自由分子状态和NPs中的聚集状态（图3c，d）。更重要的是，tfm-BDP在NPs中相应的二面角也分布在-180°到180°的整个范围内，这表明在不受空间位阻限制的情况下，将tfm-BDP封装到NPs中后-CF3的自由旋转保持不变（图3d）。
a）在黑暗和近红外光照后，用tfm-BDP NPs培养HeLa、MCF-7和4T1细胞的活性。b）不同处理后MCF-7细胞钙黄绿素（绿色）和碘化丙二钠（红色）共染荧光显像。c）流式细胞术分析不同处理后MCF-7细胞的凋亡和坏死。解析：采用MTT法检测tfm-BDP NPs对HeLa、MCF-7和4T1癌细胞的光毒性。tfm-BDP NPs对三种癌细胞株的细胞毒性在暗色下进行了剂量依赖的评估(图4a)。但是，在单独的光和单独的NPs组中只观察到绿色荧光，说明NPs和激光照射共存时，会引起很强的细胞毒性(图4b)。研究人员进一步研究了tfm-BDP NPs热疗诱导的细胞死亡途径。在808 nm NIR激光照射5分钟后0.3 W cm−2处理，坏死细胞的百分比从7.9%(空白对照)增加到60.6%(图4c)，进一步证实了tfm-BDP NPs对癌细胞的有效内聚诱导能力。静脉注射tfm-BDP NPs后肿瘤变化的表征
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a）静脉注射tfm-BDP NPs后肿瘤的PA图像和b）PA信号强度。c）4T1荷瘤小鼠静脉注射tfm-BDP NPs或生理盐水，0.3 W cm-2（808 nm）激光照射7 min（8 h）后的热红外图像。d）tfm-BDP NPs和激光照射对4T1肿瘤T温变化曲线的影响。e）治疗过程中各组肿瘤体积变化。f）治疗后第18天肿瘤的平均重量。g）不同处理对小鼠体重的影响。h）治疗结束时不同组小鼠肿瘤组织的组织学H&E分析。解析：tfm-BDP NPs在体内的PTT能力是通过移植瘤4T1的BALB/c小鼠来测试的。获取PTT的最佳时间点，经尾静脉注射tfm-BDP NPs后，纵向记录PA图像(图5a,b)。体内光照图像表明，边际温度升高仅ΔT≈4°C从激光组(生理盐水+激光)(图5c)。在18天的时间内，每隔一天监测肿瘤体积，评估各组的PTT表现(图5e)。由于有效的PTT效应，NPs+激光组肿瘤完全根除且无复发(图5e,f)。这些结果与体外光毒性结果一致，证实了tfm-BDP NPs在低强度激光照射下具有良好的PTT疗效。治疗后肿瘤组织的H&E染色图像显示，NPs+光组出现严重坏死区域，而其他组的癌细胞未受影响(图5h)。这些结果证明了tfm-BDP NPs在低强度近红外光下具有良好的体内PTT性能。该研究报道了一种新的肿瘤治疗PTA，其PCE最高达到88.3%。用tfm-BDP NPs进行的体外和体内实验均显示了良好的治疗效果。小鼠实验表明，tfm-BDP NPs在肿瘤部位有效积聚，在安全强度的近红外激光照射（0.3 W cm-2，808 nm）下可完全消融肿瘤。因此，tfm-BDP NPs可以克服传统PTT体内使用高强度激光所带来的副作用。“无障碍旋转”策略为PTAs的未来设计开辟了一个新的思路，为PTT的临床应用提供了希望。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201907855来源：高分子科学前沿
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