CRISPR技术首次在美用于癌症患者，《科学》公布新型T细胞疗法临床试验最新结果

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▎药明康德内容团队编辑

近日，顶尖学术期刊《科学》在线刊登了一项癌症免疫疗法的临床试验最新进展，3名难治性癌症患者接受了一种结合基因编辑技术的新型T细胞疗法的治疗。引人关注的是，这是美国首次在癌症患者身上测试基于CRISPR基因编辑手段改造的细胞疗法。

这项研究的共同通讯作者之一是癌症免疫疗法知名科学家、CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授。“从参加这项临床试验的前三名患者中得到的数据，证实了重要的两点，而且据我们所知这是首次有人证明这两点。”他说，“首先，我们可以成功地在制备细胞过程中精确地多次编辑，让细胞在人体内的存活时间比过去公布的数据更长。其次，目前为止，这些细胞表现出持续攻击并杀死肿瘤的能力。”这一结果让基因编辑技术应用于癌症治疗方面展现出了令人期待的潜力。

▲宾夕法尼亚大学的Carl H June教授（图片来源：宾夕法尼亚大学June Lab主页）

这款新型T细胞疗法与我们常听到的CAR-T细胞关系相近，都是通过改造患者自身的免疫系统来对抗癌症。研究人员需要从患者血液中收集T细胞，在体外通过基因工程插入治疗性的T细胞受体（TCR），识别癌细胞典型的蛋白质NY-ESO-1。这种癌症抗原为T细胞疗法提供了一种特异性高、毒副作用弱的靶标。相比CAR-T细胞疗法，TCR-T细胞疗法较少出现细胞因子释放综合征等威胁生命的不良事件。

而在T细胞疗法的基础上，CRISPR-Cas9基因编辑技术为增强T细胞的天然抗癌能力进一步提供了强有力的工具。

在插入TCR之前，研究人员用CRISPR技术敲除了T细胞内的3个基因。其中，两个是T细胞自带的TCR基因，这样可以避免天然的TCR与基因工程插入的受体产生错误配对或竞争，提高治疗性TCR的作用。第三个基因则是编码PD-1受体的基因。正如抑制PD-1蛋白功能的免疫检查点抑制剂可以帮助T细胞去除“刹车”，基因编辑敲除PD-1受体也可以达到增强T细胞活性、避免T细胞耗竭的目的。

▲这款新型T细胞疗法的示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了检验这一概念的实际可行性和安全性，研究人员开展了1期临床试验。“这项试验主要关注3个问题：我们能不能用这种特别的方式编辑T细胞？得到的T细胞还有功能吗？这些细胞能安全回输到患者体内吗？”这项研究的主要作者、主持临床试验的Edward Stadtmauer博士表示。“早期数据表明，这三个问题的答案都是肯定的。”

在此次公布的结果中，经过这几重基因编辑的T细胞没有导致治疗相关的严重不良反应，并且显示出了持久的存活和扩增能力。在3名参与试验的癌症患者中，2名是难治性晚期骨髓瘤，1名是难治性转移性肉瘤，他们过去接受过的标准疗法都显示无效。接受T细胞回输后，在最长达9个月的时间内，患者体内仍可以检测到经过基因编辑的工程化T细胞。并且，当研究人员从患者体内分离出经基因编辑的T细胞，带回实验室测试，发现它们仍有杀死癌细胞的能力。

▲CRISPR-Cas9工程化T细胞在3名患者体内持续扩增和存活（图片来源：参考资料[1]）

“以前的研究显示，这些细胞在几天内就会失去功能，而现在的结果显示，经过CRISPR编辑的细胞在单次注射后能在相当长的一段时间内保持抗癌功能，这个事实非常鼓舞人心！”June教授说。

研究人员也提到，初步临床结果具有可接受的安全性，但距离真正进入临床治疗，还需要更多的患者以及更长时间的观察，才能充分评估这种新方法的安全性。此外，经过基因编辑的工程化T细胞是否对晚期癌症有效，也是后续研究需要回答的重要问题。

研究人员表示，新的数据将为后期研究打开大门，继续研究这种新方法在癌症治疗中是否能拓展到更广泛的范围。期待在不久的将来，基因编辑技术可以造福更多癌症患者。

参考资料：

[1] Edward A. Stadtmauer et al., (2020) CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer. Science. DOI: Doi: 10.1126 / science.aba7365

[2] First phase i clinical trial of CRISPR-edited cells for cancer shows cells safe and durable. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/aaft-fpi020320.php

[3] CRISPR-Edited Immune Cells Can Survive and Thrive After Infusion into Cancer Patients. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2020/february/crispr-edited-immune-cells-can-survive-and-thrive-after-infusion-into-cancer-patients

[4] Early Results from First-In-U.S. Trial of CRISPR-Edited Immune Cells for Cancer Patients Suggest Safety of Approach. Retrieved Feb. 10, 2020, from https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2019/november/results-first-us-trial-crispr-edited-immune-cells-cancer-patients-safety-of-approach

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