【人物与科研】河南大学王琪琳副教授研究团队：查尔酮吡啶盐合成子的设计、合成及其去芳构化研究

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导语

氢化吡啶及其衍生物是一类重要的生物碱，是很多天然产物和药物的活性骨架，具有重要的生理活性，在生命科学中起着非常重要的作用。近日，河南大学王琪琳副教授研究团队首次合成N-官能化的查尔酮吡啶盐，并通过与双亲核试剂发生Michael/Michael/aminal formation串联反应，实现了双桥联氢化吡啶的高效非对映选择性合成。相关工作发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04398）。

王琪琳副教授简介

男，1987年03月18日出生。2009年本科毕业于河南大学化学化工学院，同年考入中科院成都有机化学研究所，师从徐小英研究员和袁伟成研究员，并于2014年06月获得有机化学专业理学博士学位。随后进入河南大学化学化工学院工作，2017年12月晋升为副教授。2018年04月-2019年04月在美国南佛罗里达大学做访问学者，合作导师为史晓东教授。2019年入选河南大学首批青年英才计划。目前主要研究方向为有机合成方法学、不对称催化与合成、结构新型合成子及催化剂的设计合成等。自独立开展工作以来，以通讯作者已在国际核心期刊Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等学术刊物上发表研究论文16篇。

课题组合影

前沿科研成果

查尔酮吡啶盐合成子的设计、合成及其去芳构化研究

吡啶的去芳构化反应是制备氢化吡啶最直接、最有效的方法之一。但是由于吡啶具有稳定的芳香结构，直接对其进行去芳香化反应有一定的难度。因此，要想打破其芳香结构发生系列化学反应，需要对这些氮杂芳香环进行预活化。常见的活化方式有：N-酰基化活化、N-氧化活化、N-路易斯酸活化和N-烷基化活化。而N-烷基活化具有原料廉价易得、制备方便且N-烷基盐比较稳定的特点，因此备受广大化学家的青睐。活化后的吡啶与亲核试剂反应来制备氢化吡啶，反应位点通常局限在C2-或C4-位，且反应条件比较苛刻，通常需要在非常低的温度下进行。

最近，王琪琳课题组首次实现了以四甲基胍为缚酸剂，吡啶盐与烯胺酮参与的Michael加成/Michael加成/Mannich反应/[2+2]环加成串联反应,，实现了吡啶盐反应位点的最大化，构建多桥环并环多取代哌啶。该反应中吡啶盐不但“扮演”着“亲电-亲核-亲电”多功能合成子的作用，同时还起着另一分子亲电试剂的作用，通过和双亲核试剂烯胺酮发生多组分、“一锅”串联反应，最终得到具有桥环/并环复杂结构且具有多个手性中心的氢化吡啶。

图1. 吡啶盐与烯胺酮的反应用于构建多桥环并环多取代哌啶

（来源：Chem. Sci., 2020, 11, 1418-1424.)

此外，王琪琳课题组在催化邻羟基查尔酮与双亲核试剂发生串联反应用于构建系列结构新颖、复杂桥环和并环化合物方面开展了一些工作（Chem. Commun. 2017, 53, 11201. 、Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 1751. 、J. Org. Chem. 2018, 83, 3679.、RSC Adv. 2018, 8, 15641.、Org. Lett. 2018, 20, 3451.、Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 456.、Chem. Commun. 2019, 55, 5207），查尔酮通常作为一个很好的亲电试剂。

图2. 王琪琳研究团队在邻羟基查尔酮方面的工作

在前期开展的吡啶盐和查尔酮的工作基础上，该课题组考虑能否在吡啶N-活化基团上引入一个亲电位点，比如查尔酮，这样就合成一种具有多重反应位点的吡啶盐。通过与双亲核试剂发生多级串联环化反应，就可以构建结构更加复杂的多桥环氢化吡啶。

图3. 查尔酮吡啶盐与烯胺酮的反应用于构建双桥联氢化吡啶

（来源：Org. Lett., 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04398）

基于此，王琪琳研究团队首次合成了查尔酮吡啶盐，同时通过与双亲核的烯胺酮发生Michael/Michael/aminal formation串联反应，完成了吡啶盐的去芳构化，实现了双桥联氢化吡啶的高效非对映选择性合成。查尔酮吡啶盐合成子的设计合成，不但在吡啶盐的基础上引入了一个新的亲电反应位点，用于发生多级串联反应；同时引入了一个酮羰基，可以进行多种化学转化，丰富产物的结构类型。该反应操作简单、经济高效，并可以构建含有多手性中心、多取代的双桥联氢化吡啶。

图4. 底物范围

（来源：Org. Lett., 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04398）

相关工作发表于Org. Lett.（2020，DOI: 10.1021/acs.orglett.9b04398）。文章的第一作者是河南大学硕士生王乐乐，通讯作者为王琪琳副教授。该工作得到了卜站伟教授的帮助，同时还得到了国家自然科学基金和河南大学的经费支持。

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