为何此次新冠状病毒感染如此凶险？——免疫学解读

公众对冠状病毒的了解可能还是源于17年前的那场SARS疫情。其实冠状病毒在二十世纪30年代就被分离出来，60年代就能被体外培养，因其在电子显微镜下呈现如日冕状的冠状外围，被命名为冠状病毒。

冠状病毒有非常广泛的宿主：禽类、猫、犬、猪、鼠、蝙蝠、骆驼、牛、马、兔、貂类、果子狸、人等。需要强调的是动物才是冠状病毒的主要宿主，而不是人。

近期研究显示穿山甲可能是中间宿主 图源：Ecology Asia

根据来自引起SARS和MERS两种冠状病毒的研究结果，开始认为是果子狸和骆驼把病毒传给了人类，但是最终溯源发现都来自于蝙蝠，甚至近年的埃博拉病毒也是来自于蝙蝠。蝙蝠以其自身独特的免疫系统成为了多种病毒的储存库，一旦由于某种未知原因把其携带的病毒传播给动物，而人类与中间宿主“亲密接触”，就被感染了。

冠状病毒一般可以通过呼吸道、消化道、泪腺直接传播，感染后宿主主要产生呼吸系统疾病和消化道疾病。目前已知的感染人的冠状病毒主要有四大类，产生的症状是普通感冒（大约30%的感冒由冠状病毒导致），比流感要弱。

然而，近年发现的感染人的新型冠状病毒SARS、MERS、以及2019-nCoV都引起了全球大流行。根据以往的流行病发展来看，历史上的冠状病毒感染人后，病毒毒力都是不断减弱的。冠状病毒感染后和绝大多数病毒感染是一样的，目前并没有特效的药物可以治疗。病毒感染的恢复都是依靠机体自身的免疫力。

人体的免疫系统对于抵抗和清除病毒感染起到核心作用。机体受到病毒感染的早期会产生各种细胞因子，来启动我们的固有免疫系统，包括巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）等。6-8天后，适应性免疫系统中的T细胞开始接替固有免疫系统，对病毒感染的细胞进行清除，接着，两周后，B细胞产生大量特异、高亲和力的抗体来清除病毒。

自然杀伤细胞（NK细胞） 图源：UNSW Cell Biology

这个过程中，可能伴随着发热症状。整个过程多种免疫细胞相互作用、固有免疫系统与适应性免疫系统协同作战，在不同层面，不同时期抵抗、清除病毒。

由于对2019-nCoV新型冠状病毒知之甚少，且其与SARS有高度同源性，我们可以参照SARS病毒的特性来分析新型冠状病毒疫情的免疫学原因。SARS病毒通过感染呼吸道上皮细胞进入人体后，可以进一步直接感染巨噬细胞、和T淋巴细胞，并导致其死亡。由于T淋巴细胞和巨噬细胞死亡，并引起强烈的细胞因子释放（细胞因子风暴），这可能是SARS病毒致病的最重要的免疫学原因。

免疫细胞释放大量的细胞因子形成细胞因子风暴，导致免疫反应失调引发“过度免疫”

致死率高 图源：Nature

此外，在病毒感染过程的早期，NK细胞在直接清除感染的细胞和分泌干扰素来抑制病毒中往往起到重要作用。然而，以SARS和感染小鼠的MHV（鼠肝炎病毒）等冠状病毒感染为例，NK细胞的功能要么被抑制，要么对于清除这些病毒不起作用。

换言之，SARS（很有可能包括MERS和2019-nCoV新型冠状病毒）存在特殊的分子机制来逃避人的免疫系统，尤其是NK细胞参与的抗病毒感染作用。由于缺少了NK细胞直接杀伤病毒感染的作用，以及NK细胞分泌干扰素的功能，这些新型冠状病毒感染后在早期可能无法得到有效抑制，产生过度的炎症反应。这种情况下，本身患有基础疾病的病患就更容易产生严重的并发症，从而导致死亡。

作者系华中科技大学同济医学院免疫学系教授