【人物与科研】南京工业大学吴晓进教授课题组：惰性烯烃的分子间还原Heck反应
导语
吴晓进教授课题组简介
该课题组主要集中于过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究以及在药物合成中的应用，目前重点研究过渡金属催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能化反应；同时，基于有机合成方法学的研究背景，设计合成新型的有机光电功能材料及探讨其在材料工程上的应用，重点研究具有自由基性质的有机材料。
吴晓进教授简介
吴晓进：南京工业大学先进化学制造研究院（IAS）教授。2014年于新加坡南洋理工大学获博士学位，2015-2016年在新加坡国立大学担任研究员, 2016年9月回国入职南京工业大学。自 2009 年以来共发表SCI 论文 13 篇，其中近五年在国际著名刊物如J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Org. Lett., Chem. Commun.，Chem. Eur. J.上发表多篇研究论文，被Synfact，Synform收录讨论。2015年获得CRC Press Chemistry Achievement Award，并于2017年入选江苏省“双创博士”。
前沿科研成果
惰性烯烃的分子间还原Heck反应
惰性烯烃的区域选择性官能化反应广泛应用于各种药物分子的合成，吴晓进教授课题组于2018年首次通过惰性烯烃的分子间还原Heck反应来提供更便捷的药物合成方法（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 9332），此后为了进一步拓展还原Heck反应的普适性，该课题组进一步利用芳基卤化物通过阳离子路径实现不活泼烯烃的区域选择性官能化，进而合成超过100种远程芳基羧酸衍生物（Org. Lett. 2020, 22, 694）。该方法底物适用范围广，对于杂环卤化物，乙烯型卤化物，大位阻惰性烯烃均可实现，催化剂用量低，产率高，具有很好的化学选择性和区域选择性等。通过该方法可实现一锅法合成复杂的药物分子，如用于治疗肿瘤的苯丁酸钠以及消炎药芬布芬，并且有很高的收率。
（来源：Org. Lett.）
作者首先以溴苯，8-氨基喹啉导向的脂肪链惰性烯烃作为原料对反应条件进行了优化，以5%的钯催化剂和10%的配体,通过2,3-丁二醇作为卤素提取剂，得到88%的收率。为了考察芳基卤化物的适用范围，作者使用多种具有吸电和供电基团的芳基卤化物，均有很高的收率，另外，对于一些敏感性官能团以及含有喹啉，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑等芳基杂环底物均有较高收率，值得一提的是，对于一些乙烯基型溴化物和活性较低的芳基氯化物均实现了很好的收率以及绝对的反马式选择性。
图二：底物拓展范围
（来源：Org. Lett.）
然后，作者对各种未活化烯烃的γ位还原Heck反应进行了研究，对于各种末端和非末端的惰性烯烃均能以很高的收率合成结构多样的芳基化产物，利用该方法可以实现对称和不对称的双芳基化，且对于末端带有环己基，叔丁基等大位阻烯烃均可实现很高收率。
由于形成6元钯环过渡态比5元过渡态有更大的挑战，作者继续对δ-位的还原Heck反应进行了探索，发现无论在α位还是在β位带取代基均可实现较高的收率，而且对于末端和非末端均有取代基的大位阻惰性烯烃均有很好的区域选择性。因此该方法对于未活化烯烃的还原Heck反应具有很强大的适用性。
最后，作者对该方法的机理进行了探究，通过控制变量的氘代反应发现当使用2,3-D2-丁二醇时，产物为α,β,γ氘化的混合物，当使用其他氘代的反应条件时，产物均未上氘，结果表明2,3-丁二醇可作为该反应体系的氢负供体。基于课题组之前工作对机理的研究和该课题的实验结果，作者推测机理如下：首先芳基卤化物与钯(0)进行氧化加成，通过配体交换形成中性的二价钯配合物，卤素在氢键的作用下离去后形成可能的阳离子型配合物A, 在8-氨基喹啉和配体的稳定下通过形成稳定的5或6-元环过渡态实现区域选择性的迁移插入，随后通过2,3-丁二醇产生的氢负形成中性的二价钯配合物C，最后还原消除得到期望的产物。
图五：机理研究
（来源：Org. Lett.）
综上，作者通过还原Heck反应实现了惰性烯烃与有机卤化物之间的偶联，由于其反应适用范围广，为新药合成提供了更为高效便捷的合成方法。
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