Cell：发现自身免疫系统根源：“流氓”细胞

来源：生物通

“目前针对自身免疫性疾病的治疗只能解决症状，而不能解决病因。要针对疾病的发展和进展做出更具针对性的治疗，我们首先需要了解病因。我们已经开发出一种技术，使我们能够直接观察引起自身免疫性疾病的细胞。”

有100多种不同的自身免疫性疾病。但是如果将它们统一起来，就会发现它们源自一个人自己的细胞，这是一种罕见而神秘的免疫细胞，它们的靶标不是外部病毒和细菌，而是人体自身的健康器官和组织。

由Garvan医学研究所领导的研究小组首次从患者样本中确定了导致自身免疫性疾病的单个细胞。他们还通过逃避通常阻止免疫细胞靶向人体自身组织的检查点，揭示了这些细胞如何“耍流氓”的。

这一研究发现公布在Cell杂志上。这一发现可能对自身免疫性疾病的诊断和治疗具有重要意义。

文章通讯作者，Garvan研究所执行董事兼UNSW悉尼细胞基因组学期货研究所所长Chris Goodnow说，“目前针对自身免疫性疾病的治疗只能解决症状，而不能解决病因。要针对疾病的发展和进展做出更具针对性的治疗，我们首先需要了解病因。我们已经开发出一种技术，使我们能够直接观察引起自身免疫性疾病的细胞。这似乎是第一次通过新型显微镜镜头进行观察，比以往任何时候都可以了解有关自身免疫性疾病的更多信息。”

追踪自身免疫性疾病的起源

由于“流氓”免疫细胞在血液样本中非常罕见——不到400个细胞中的一个，因此研究它们一直是一个挑战。迄今为止的分析充其量只能揭示出患者样品中大量细胞的“平均值”。

文章第一作者Mandeep Singh博士说：“利用细胞基因组学，我们开发了一种方法，可以‘放大’这些致病免疫细胞。”

他们首先分离单个细胞，然后分离遗传物质，得到了产生“类风湿因子”的免疫细胞，这种蛋白靶向人体健康组织，并与最常见的自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎）相关。

研究人员分析了每个“流氓”细胞的DNA和mRNA，扫描了超过一百万个基因组位点，确定可能是疾病根源的DNA变体。

自身免疫性疾病的演变

通过他们的分析，研究人员发现血管炎患者的致病免疫细胞在产生破坏性的类风湿因子之前已经积累了许多突变。

文章作者，Joanne Reed博士说：“我们首次在自身免疫性疾病中确定了细胞的逐步遗传变化，追踪了正常免疫细胞如何发展成致病细胞的‘进化树’” 。

值得注意的是，研究人员发现，这些流氓细胞中发生的一些最初的基因突变会驱动淋巴瘤（癌变免疫细胞）。

“我们发现了‘淋巴瘤驱动突变’，包括CARD11基因的一个突变，这一突变允许流氓免疫细胞逃避免疫耐受检查点，并不受限制地繁殖”。

此外，研究人员发现，具有淋巴瘤驱动程序突变的细胞积累了更多的突变，这些突变导致它们产生的类风湿因子在较低的温度下聚集在一起。

“这解释了冷球蛋白血症（cryoglobulinemic vasculitis），这是一种严重的疾病，在一些患有干燥综合征，系统性狼疮，类风湿性关节炎或丙型肝炎病毒感染的人中会出现。”

个性化诊断和治疗的新希望

这项研究不仅揭示了自身免疫性疾病的根本原因，而且以这种分辨率鉴定和研究特定免疫细胞的能力，对于今后针对所有自身免疫性疾病的治疗方法也很有帮助。

“在这项研究中，我们发现了标记自身免疫疾病早期阶段的特定突变。如果我们能够在这些阶段诊断出患者，那么就可能将我们对这些突变的认识与针对淋巴瘤的新靶向治疗相结合，干预疾病的进展或跟踪患者对治疗的反应情况，” Reed博士说。

研究人员现在正在计划进行后续研究，研究自身免疫细胞在一系列其他疾病中的突变，包括狼疮，乳糜泻和I型糖尿病。

Goodnow教授说：“识别这些流氓免疫细胞是我们研究自身免疫性疾病的重要一步，也是未来找到从体内完全消除它们方面的至关重要的第一步。”

参考文献：

Lymphoma Driver Mutations in the Pathogenic Evolution of an Iconic Human Autoantibody