Nature Catalysis：Interrupted Pummerer反应活化的无金属光催化芳烃C-H/C-H偶联
（杂）双芳基的构建是交叉偶联反应的一个关键应用，因为（杂）双芳基结构在药物，农药和功能材料中普遍存在。传统的交叉偶联反应需要两个预官能化组分，并需要铂族金属的催化。为了简化合成过程，近年来直接活化反应底物C-H键，选择性地使C-H/C-H偶联来获得（杂）二芳基结构的方法已日趋成熟。然而，这些方法仍然需要铂族金属、高温或者需要导向基团以确保位点选择性。光催化剂的使用已经成为构建（杂）二芳基的一种补充方法，其反应条件更温和并且在某些情况下不需要过渡金属。但是，该类方法仍需要导向基团（Fig. 1a）。
最近，英国曼彻斯特大学David J.Procter课题组报道了利用可见光催化来实现非官能化芳烃的化学和区域选择性C-H/C-H偶联来构建（杂）二芳基结构（Fig. 1b）。相关成果发表在Nature Catalysis 上（DOI: 10.1038/s41929-019-0415-3）。
（来源：Nature Catalysis）
作者对该反应的蓝图设计是首先用亚砜活化亲核芳烃，即通过Interrupted Pummerer反应生成相应的芳基二苯并噻吩盐（Ar-DBT+；Fig. 2b，A→B）。激发态10-苯基酚噻嗪嗪（PTH）将单电子转移到Ar-DBT+，从而生成二苯并噻吩和芳基自由基（Fig. 2b，B→C），（杂）芳烃底物随后捕获芳基自由基（Fig. 2b，C→D），新形成的自由基加合物通过氧化和芳构化而得到偶联产物（Fig. 2b，D→E→F）。优化后，叔丁基苯1和N-甲基吡咯通过这种无金属一锅法C-H/C-H偶联得到（杂）二芳基3（Fig. 2c）。
（来源：Nature Catalysis）
随后的机理研究实验证实了作者前面所提出的反应机理。首先，作者利用循环伏安法评估了反应机理中的单电子转移路径可行性。与此一致，Stern-Volmer实验也证实Ar-DBT+盐2有效地猝灭了激发态光催化剂（Fig. 3a）。反应混合物中自由基捕获剂TEMPO的存在抑制了（杂）二芳基3的形成（Fig. 3b），而自由基清除剂1,1-二苯乙基的加入产生了自由基捕获产物4（Fig. 3c）。最后，设计的Ar-DBT+盐5（含有正烯丙基醚）经过还原以较低的分离产率转化为5-exo-trig自由基环化/加成产物6（Fig. 3d），这为所提出的机理提供了更进一步的支持。3（0.18）的量子产率的测量结果支持了作者所提出的闭合循环，并且排除了由D还原成B，接着生成C再到E的自由基链式过程。
（来源：Nature Catalysis）
在确定了最佳反应条件并得到所提出反应机理的实验支持之后，作者对反应底物的适用范围进行了扩展（Table 1）。烷基取代芳烃与N-甲基吡咯进行芳基化反应，总收率较高（3和7-10）。富含电子的苯酚和苯胺衍生物也以良好的产率进行了偶联（11-17）。作者使用一系列取代的茴香醚参与这一芳基化反应，以评估各种官能团的相容性。含有卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酰、酮、酰胺、酯、三氟甲基和氰基的底物均提供具有完全化学选择性的杂二芳基产物（18-28）。此外，在不改变反应条件的情况下以10 mmol规模进行26的制备，揭示了该方案是可放大的。接下来，作者将注意力转向富含电子的杂芳基底物。尽管噻吩底物显示出一定的相容性（31-33），但呋喃和吡咯不反应（34，35）。
下一步作者评估了（杂）芳烃的范围。一系列取代吡咯（36-39）、噻吩（40-42）、呋喃（43-47）、苯并呋喃（48）和吲哚（49）被成功地用于该偶联反应。作者在3-取代杂环化合物（42，46和47）中观察到完全区域控制。Ar-DBT+盐也可用于Minisci型的偶联反应（50）。最后，除了能够使用Interrupted Pummerer反应激活外，芳烃也可以作为自由基捕获底物，从而生成双芳基结构化合物（52-55）。
（来源：Nature Catalysis）
为了展示该反应的应用潜力，作者将这一策略应用于多个复杂分子的合成和修饰。作者首先瞄准了pseudilin这一海洋天然产物（Fig. 4a）。其由于独特的高度卤化结构，近年来已引起人们的广泛关注，并已发现其抗生素、抗肿瘤和植物毒性活性。以往pseudilin的合成路线都是由前体苯甲醛或苯基酮逐步构建杂环，迄今为止最短的合成步骤是七步。作者以商用2,4-二氯苯甲醚为起始原料，在去除叔丁氧羰基后，得到N-H杂二芳基结构56。56经随后的氯化和脱甲基反应得到了天然的pentachloropseudilin 57；而通过吡咯环的溴化反应则能够获得dichloro-tribromopseudilinl类似物58，两者的总收率都很高。
该方法也适用于具有生物活性的复杂骨架化合物的选择性修饰（Fig. 4b）。五乙酸酯水杨素（59）、boscalid（60）、非诺贝特（61）、氯贝丁酯（62）和N-乙酰美西律（63）都能够通过这个两步、一锅法的过程顺利的完成芳基化。所有反应均可观察到完全的化学和区域控制性。X射线晶体分析证实了60的结构。
（来源：Nature Catalysis）
小结：作者开发了一种一锅法，通过光催化和Interrupted Pummerer反应活化底物相结合，从非官能化的底物出发快速构建（杂）二芳基结构化合物。在无金属条件下，无需多步合成即可实现C-H/C-H交叉偶联构建（杂）二芳基碳框架，有机光催化剂10-苯基吩噻嗪和中间体芳基二苯并噻吩盐的结合是独特的，在高选择性过程拥有一个广泛底物适用范围。作者合成了具了有生物活性的pentachloropseudilin，并对具有生物活性的复杂分子进行修饰，证明了该反应的实用性。
●温州大学陈久喜团队：钯催化2-(氰基甲氧基)查尔酮与芳基硼酸串联反应：选择性合成苯并呋喃并[2,3-c]吡啶衍生物
●南开大学徐大振高级工程师：铁催化氧化吲哚-2-酮与烷基取代N-杂芳烃的直接烷基化和羟基化反应