西湖大学石航课题组JACS：Ru(II)通过η6-配位催化芳基氟化物的胺化

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导读

近日，西湖大学石航研究员课题组发展了一种Ru(II)-半不稳定双齿配体催化的芳基氟化物的S_NAr胺化反应。反应适用于在传统S_NAr反应中惰性的富电子和电中性芳烃，且不需要过量的芳烃。机理研究表明，亲核取代是通过η⁶-配位进行的，并且半不稳定配体上的弱配位基团促进了芳烃交换步骤。文章DOI：10.1021/jacs.9b13684。

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图1. 药物化学研究中的常用有机化学反应（图片来源：J. Med. Chem. 2016, 59, 4443−4458）

芳香环作为一类重要的有机分子结构单元，广泛地存在于药物分子之中，因此发展修饰芳环的化学方法，具有重要的意义。芳环亲核取代反应（nucleophilic aromatic substitution reaction，S_NAr）是修饰芳基卤代物的有效手段，也是药物化学研究中使用频率仅此于酰胺键形成的有机化学反应（图1，J. Med. Chem. 2016, 59, 4443−4458）。然而经典的S_NAr局限于高度缺电子芳烃，为解决底物局限性的问题，化学家们发展了一种极性反转芳香取代（umpolung aromatic substitution）策略，即将芳香环与过渡金属（铬、锰、钌、铑等）制备成η⁶-配合物，以降低芳环的π电子云密度。该方法使得S_NAr反应可兼容电中性和富电性芳环，极大地拓展了适用范围。然而，通过η⁶-配位活化芳环目前局限于使用当量的过渡金属配合物，仅有少数几例使用大过量的芳基卤化物的催化实例报道，以富电子或中性芳基氟化物作为限制性试剂(limiting reagents)的过渡金属催化的S_NAr反应仍有待开发。

图2. 通过η⁶-配位的S_NAr反应（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通常，极性反转芳香取代包括芳烃η⁶配位、所得η⁶-配合物的亲核芳香取代和产物解离三个步骤。在催化过程中，底物配位和产物解离统称为芳烃交换，芳烃交换的速率显著影响着催化效率。阻碍芳烃交换速率的重要因素之一为芳烃-金属配合物从稳定的η⁶配位变成不稳定的η⁴配位这一不利过程（图2b）。在观察到诸如THF和环己酮等供体分子有利于芳烃交换之后，化学家在配体上引入了一个作为配体侧链的配位基团，以加快交换速率。但目前尚未有通过该策略发展配体促进的S_NAr的报道。为了克服这一障碍，西湖大学理学院石航课题组设想利用半不稳定的双齿配体，它可以通过两种方式促进S_NAr催化反应（图2c）：1）与TM临时配位的侧链基团L'可以通过空间排斥促进产物解离；2）配体的半不稳定性使其配位有很强的灵活性，侧链既可以发生配位稳定反应中间体，也可以在底物与催化剂配位时解离以减少空间位阻效应。基于上述设计，作者开发了一种双膦-Ru催化的S_NAr胺化反应，可转化惰性芳基C-F键，且不需要过量的芳烃（图2d）。

图3. S_NAr反应催化剂的开发（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择氟苯1a作为限制性试剂来探索S_NAr胺化的可行性（图3）。二氯（对甲基异丙基苯）钌二聚体用作催化剂前体，真实催化剂为阳离子Ru(II)-配体络合物，该阳离子Ru(II)-配体络合物是通过Ag促进的脱氯作用和随后的配体配位形成的。作者首先研究了与几种代表性配体的反应条件，例如环戊二烯基阴离子（Cp，L1），N-杂环卡宾（NHC，L2）和联吡啶（L3），均未得到胺化产物2a。然后，作者测试了膦配体，并在单齿三苯基膦（L4）或二苯基丁基膦（L5）的条件下检测到了痕量2a。按照作者的设计，当使用带有甲氧基侧链的半不稳定的膦配体（L6）时，收率显著提高（42％）。改变侧链的长度、柔性（L7，L8，L9）或螯合原子氧周围的空间环境（L10，L11，L12）会降低收率，甚至抑制反应。考察了一系列更强的供电基团如硫醚（L13）、胺（L14）、膦（L15）和吡啶（L16）都是无效的，表明匹配半不稳定配体上两个螯合基团的重要性。带有两个甲氧基的三齿配体L17将2a的产率降低至13％，而L18没有得到任何所需的产物，这表明使用强配位基团代替OMe抑制了反应。然后，作者又评估了膦的芳基：1）邻位取代基（L19）的位阻和缺电子芳烃（L20，L21）均降低了收率；2）引入给电子基（L22）使产率稍微提高到45％，但是进一步增加芳烃（L23）的电子密度产率仅为35％。以L22为配体，进一步优化溶剂、温度等条件，可使收率提高至95％。

图4. 芳基氟化物底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者通过引入吗啉基元对芳烃底物进行了考察（图4）。富电子的（2b，2c）和缺电子的（2d，2e）邻位取代的芳基氟化物都是兼容的，收率52-62％。值得注意的是，在Hartwig-Buchwald和Ullmann胺化中C-Cl键（2e）比C-F键更具活性，而在本条件下C-Cl键却仍然幸存。间位上的取代基范围很广，包括强给电子基如-OMe（2f）、-SMe（2g）、-NH₂（2h）和烯烃（2i）以及电中性甲基（2j）和苄基（2k）均可耐受，以优良的收率得到所需产物。游离羟基不抑制反应（2l，2m），而伯醇在该条件下转化为胺2m。带有各种官能团（2n-2u）的对位取代的芳基氟化物也显示出良好的反应活性，且可以兼容一系列活性基团如：胺（2o）、酰胺（2r）、磺酰胺（2s）、硼酸酯（2t）和NHBoc（2u）。多取代的芳基氟化物也能以高收率（2v-2y）得到所需产物。值得注意的是，在二氟苯胺（2w）和二氟苯酚（2x）的胺化反应中观察到专一的区域选择性。对于具有两个芳族氟化物基元的底物1z，亲核取代主要发生在更富电子的芳烃上（2z），这与经典S_NAr反应（2z'）具有完全相反的选择性。

接着，作者通过使用3,4-二氟苯胺作为限制性试剂来考察胺的范围（图5）。哌啶（3a）及其类似物（3b-3e），包括四氢异喹啉和N-甲基哌嗪，都是合适的亲核试剂，收率高达98％。四元胺氮杂环丁烷在该条件下不稳定，仅观察到痕量产物。相比之下，五元和七元胺分别以良好的收率（3g，3h）得到所需的产物。除环胺外，直链仲胺和伯胺均兼容，可以中等收率得到产物（3i-3l）。值得注意的是，在上述每种情况下均观察到优良的间位选择性。

图5. 胺底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探究反应机理，作者合成了Ru-氟化芳烃η⁶-配合物4，以深入了解反应过程（图6a）。可能的S_NAr胺化前体5，双膦-Ru芳烃η⁶-配合物，是由配合物4合成的，并通过核磁表征。根据¹H和³¹P NMR谱，作者提出中间体5上的两个半不稳定配体是非对称的：一个同时被膦和氧螯合Ru，而另一个则被单配位。出乎意料的是，加入吗啉后氟峰立即消失，这表明胺化反应即使在室温下也能快速进行。最后，加热反应混合物，以起始配合物4为基准，以65％的产率释放出游离苯胺产物。在上述研究中，通过¹⁹F NMR未检测到游离氟芳烃的信号。实验支持胺化反应在Ru催化剂和氟代芳烃的η⁶-配合物上进行。此外，作者将具有非配位线性基团的二苯基丁基膦L5与芳烃解离中的半不稳定配体L6（图6b）进行了比较。在加热条件下，半不稳定配体配位的Ru配合物8在半小时内完全释放出苯胺。相比之下，使用配体L5仅检测到痕量的游离苯胺，这表明弱配位基团促进了产物芳烃从Ru中心的解离。

图6. 机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：西湖大学石航课题组开发了一种Ru(II)-半不稳定双齿配体催化的芳基氟化物的S_NAr胺化反应。反应适用于富电子和电中性芳烃，且不需要过量的芳烃。反应条件温和，底物适用性广泛，可用于生物活性化合物的合成和功能化。初步的机理研究表明，取代是通过η⁶-配位进行的，并且半不稳定配体上的弱配位基团促进了芳烃交换步骤。康麒凯博士是该工作的第一完成人。

撰稿人：诗路化语

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