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超强传染力:新型冠状肺炎病毒S蛋白与受体的结合强度是SARS的10多倍!

科界 02月17日

来源:iNature

2019年12月,中国湖北省武汉市发生了一系列急性呼吸道疾病,现在称为新型冠状病毒感染的肺炎。该疾病已从武汉迅速传播到其他地区。 生物信息学预测方法和体外测试,已证明人类血管紧张素转化酶2(ACE2)是2019-nCoV进入宿主细胞的推定受体。此外,蝙蝠被认为是这种人畜共患病毒的原始宿主,中间宿主尚不清楚。 但是,关于新型冠状肺炎(COVID-19)为什么会有如此强的传播能力,不是很清楚。

2020年2月15日,美国卫生总署(NIH)与德克萨斯大学的研究人员合作在预印版平台bioRxiv 上发表未经同行评议的题为“Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation”的研究论文,该研究确定了预融合构象中的2019-nCoV S三聚体的3.5Å分辨率冷冻EM结构。另外,该研究还显示了生物物理和结构证据,即2019-nCoV S以比SARS-CoV S更高的亲和力结合ACE2(新冠病毒S蛋白和ACE2的结合强度约为15nM,是SARS病毒结合ACE2是10到20倍!

此外,研究人员测试了几种已发布的SARS-CoV RBD特异性单克隆抗体,发现它们与nCoV-2019没有明显的结合。这表明两种病毒RBD之间的抗体交叉反应性可能受到限制。 2019-nCoV S的冷冻EM结构应能够快速开发和评估药物及疫苗,以解决持续的公共卫生危机。

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2019年12月,中国湖北省武汉市发生了一系列急性呼吸道疾病,现在称为新型冠状病毒感染的肺炎。该疾病已从武汉迅速传播到其他地区。 截至2020年2月15日24时,据31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告,现有确诊病例57416例(其中重症病例11272例),累计治愈出院病例9419例,累计死亡病例1665例,累计报告确诊病例68500例(江西省核减1例),现有疑似病例8228例。累计追踪到密切接触者529418人,尚在医学观察的密切接触者158764人。生物信息学预测方法和体外测试,已证明人类血管紧张素转化酶2(ACE2)是2019-nCoV进入宿主细胞的推定受体。此外,蝙蝠被认为是这种人畜共患病毒的原始宿主,中间宿主尚不清楚。

SARS于2002-2003年在中国广东首次确认,随后成为大流行,迅速蔓延到31个国家和地区,引起恐慌和全球公共卫生危机。卫生组织(WHO)在全世界共报告了8,422例SARS病例,病死率为10.88%(916 / 8,422);在这些总病例中,有来自中国29个省的5327例,349例死亡。

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预融合构象中2019-nCoV S的结构

值得注意的是,2019-nCoV与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)非常相似,其特征是高死亡率和传染性。 但是,关于新型冠状肺炎(COVID-19)为什么会有如此强的传播能力,不是很清楚。

2019-nCoV利用密集糖基化的同型三聚体Spike(S)蛋白进入宿主细胞。 S蛋白以亚稳态的构象存在,该构象经过剧烈的结构重排以使病毒膜与宿主细胞膜融合。S1亚基与宿主细胞受体的结合会触发此过程,这会破坏融合前三聚体的稳定性,导致S1亚基脱落并将S2亚基转变为高度稳定的融合后构象。为了与宿主细胞受体结合,S1的受体结合域(RBD)经历了铰链状构象运动,该构象运动暂时隐藏或暴露了受体结合的决定因素。这两个状态分别称为“向下”构象和“向上”构象,其中“向下”对应于受体不可接近状态,“向上”对应于受体可接近状态。由于S蛋白不可或缺的功能,它代表了抗体介导的靶向目标,预融合S结构的表征将提供原子水平的信息以指导疫苗的设计和开发。

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2019-nCoV S和SARS-CoV S之间的结构比较

再该研究中,确定了预融合构象中的2019-nCoV S三聚体的3.5Å分辨率冷冻EM结构。三聚体的主要状态具有以受体可接近的构型【向上旋转的三个受体结合结构域(RBD)】。另外,该研究还显示了生物物理和结构证据,即2019-nCoV S以比SARS-CoV S更高的亲和力结合ACE2(新冠病毒S蛋白和ACE2的结合强度约为15nM,是SARS病毒结合ACE2是1020倍!)。

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2019-nCoV S以高亲和力结合人ACE2

此外,研究人员测试了几种已发布的SARS-CoV RBD特异性单克隆抗体,发现它们与nCoV-2019没有明显的结合。这表明两种病毒RBD之间的抗体交叉反应性可能受到限制。2019-nCoV S的冷冻EM结构应能够快速开发和评估药物及疫苗,以解决持续的公共卫生危机。

参考消息:

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1

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