超强传染力：新型冠状肺炎病毒S蛋白与受体的结合强度是SARS的10多倍！

来源：iNature

2019年12月，中国湖北省武汉市发生了一系列急性呼吸道疾病，现在称为新型冠状病毒感染的肺炎。该疾病已从武汉迅速传播到其他地区。 生物信息学预测方法和体外测试，已证明人类血管紧张素转化酶2（ACE2）是2019-nCoV进入宿主细胞的推定受体。此外，蝙蝠被认为是这种人畜共患病毒的原始宿主，中间宿主尚不清楚。 但是，关于新型冠状肺炎（COVID-19）为什么会有如此强的传播能力，不是很清楚。

2020年2月15日，美国卫生总署(NIH)与德克萨斯大学的研究人员合作在预印版平台bioRxiv 上发表未经同行评议的题为“Cryo-EM Structure of the 2019-nCoV Spike in the Prefusion Conformation”的研究论文，该研究确定了预融合构象中的2019-nCoV S三聚体的3.5Å分辨率冷冻EM结构。另外，该研究还显示了生物物理和结构证据，即2019-nCoV S以比SARS-CoV S更高的亲和力结合ACE2（新冠病毒S蛋白和ACE2的结合强度约为15nM，是SARS病毒结合ACE2是10到20倍！）。

此外，研究人员测试了几种已发布的SARS-CoV RBD特异性单克隆抗体，发现它们与nCoV-2019没有明显的结合。这表明两种病毒RBD之间的抗体交叉反应性可能受到限制。 2019-nCoV S的冷冻EM结构应能够快速开发和评估药物及疫苗，以解决持续的公共卫生危机。

2019年12月，中国湖北省武汉市发生了一系列急性呼吸道疾病，现在称为新型冠状病毒感染的肺炎。该疾病已从武汉迅速传播到其他地区。 截至2020年2月15日24时，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，现有确诊病例57416例（其中重症病例11272例），累计治愈出院病例9419例，累计死亡病例1665例，累计报告确诊病例68500例（江西省核减1例），现有疑似病例8228例。累计追踪到密切接触者529418人，尚在医学观察的密切接触者158764人。生物信息学预测方法和体外测试，已证明人类血管紧张素转化酶2（ACE2）是2019-nCoV进入宿主细胞的推定受体。此外，蝙蝠被认为是这种人畜共患病毒的原始宿主，中间宿主尚不清楚。

SARS于2002-2003年在中国广东首次确认，随后成为大流行，迅速蔓延到31个国家和地区，引起恐慌和全球公共卫生危机。卫生组织（WHO）在全世界共报告了8,422例SARS病例，病死率为10.88％（916 / 8,422）；在这些总病例中，有来自中国29个省的5327例，349例死亡。

预融合构象中2019-nCoV S的结构

值得注意的是，2019-nCoV与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒（SARS-CoV）非常相似，其特征是高死亡率和传染性。 但是，关于新型冠状肺炎（COVID-19）为什么会有如此强的传播能力，不是很清楚。

2019-nCoV利用密集糖基化的同型三聚体Spike（S）蛋白进入宿主细胞。 S蛋白以亚稳态的构象存在，该构象经过剧烈的结构重排以使病毒膜与宿主细胞膜融合。S1亚基与宿主细胞受体的结合会触发此过程，这会破坏融合前三聚体的稳定性，导致S1亚基脱落并将S2亚基转变为高度稳定的融合后构象。为了与宿主细胞受体结合，S1的受体结合域（RBD）经历了铰链状构象运动，该构象运动暂时隐藏或暴露了受体结合的决定因素。这两个状态分别称为“向下”构象和“向上”构象，其中“向下”对应于受体不可接近状态，“向上”对应于受体可接近状态。由于S蛋白不可或缺的功能，它代表了抗体介导的靶向目标，预融合S结构的表征将提供原子水平的信息以指导疫苗的设计和开发。

2019-nCoV S和SARS-CoV S之间的结构比较

再该研究中，确定了预融合构象中的2019-nCoV S三聚体的3.5Å分辨率冷冻EM结构。三聚体的主要状态具有以受体可接近的构型【向上旋转的三个受体结合结构域（RBD）】。另外，该研究还显示了生物物理和结构证据，即2019-nCoV S以比SARS-CoV S更高的亲和力结合ACE2（新冠病毒S蛋白和ACE2的结合强度约为15nM，是SARS病毒结合ACE2是10到20倍！）。

2019-nCoV S以高亲和力结合人ACE2

此外，研究人员测试了几种已发布的SARS-CoV RBD特异性单克隆抗体，发现它们与nCoV-2019没有明显的结合。这表明两种病毒RBD之间的抗体交叉反应性可能受到限制。2019-nCoV S的冷冻EM结构应能够快速开发和评估药物及疫苗，以解决持续的公共卫生危机。

参考消息：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.11.944462v1