《自然》子刊：多“器官芯片”系统，可体外预测体内药物代谢

学术经纬

▎药明康德内容团队编辑

药物开发的过程漫长而艰辛，更值得注意的是，在临床试验中动物研究也引起了不少伦理关注。可以说现代药物的开发和最终批准都极大地依赖于动物模型和临床试验，而有一群科学家们一直在研究一种替代且更方便的方法。

最近，来自哈佛大学威斯研究所（Harvard’s Wyss Institute for BiologicallyInspired Engineering）的科学家找到了新办法来解决药物开发环节中的这一“瓶颈”。他们将10个人体“器官芯片”（Organ Chip）集成至一个自动化系统中，生成“器官芯片”平台，在体外研究药物在人体内的工作方式。该技术一定程度上为动物试验和人体试验找到了替代方法。其研究成果分别发表在《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）杂志上。

▲研究人员将“器官芯片”分布画在列奥纳多·达·芬奇的《维特鲁人》上，使用计算标度法，通过将芯片上药物试验获得的数据转换为真实人体的器官尺寸（图片来源：Wyss Institute at Harvard University）

该系统被研究人员称为“询问器”（Interrogator），由10个不同的器官芯片组成，其中包含肠、心脏、肺等，“询问器”能维持这些器官芯片的功能长达3周。该研究目的在于观察模拟血液的流动对整个系统的影响，例如在肾脏中进行筛查时，一种药物可能看起来很安全，但可能在其他器官中会产生副作用。所以研究人员设计这一系统的想法是在药物测试的过程中尽早发现副作用等风险。最终研究人员展开两项实验，系统成功预测了人体是如何代谢特定药物的。

第一篇论文中，研究人员介绍了这一高度模块化的On-Chip平台，该平台由“询问器”支持，“询问器”则由机器人系统组装而成，在其内衬血管的通道间依次转移流体，模仿人体不同器官之间正常的血液流动。2010年，研究人员打造出第一块“肺芯片”，至今他们总共花了8年多才将十种器官芯片完整集成至“询问器”中。

每块“器官芯片”的大小相当于一个USB，由透明聚合物组成，该聚合物包含由可渗透膜分隔的空心通道，其中有：一个通道内衬内皮细胞，与人类血管相衬的相同细胞，以及一个特定的器官细胞（例如肝或肾细胞）。据研究人员表述，整台机器是安装在标准实验室培养箱中的，该培养箱可将活细胞保持在恒温和光照的条件下。

那么解决了支持10个“器官芯片”正常运作的平台，研究人员第二步便需要证明：该系统能否在药物测试中真正地模拟人体环境？为找到答案，研究人员使用模块化平台连接肠道、肝脏和肾脏的器官芯片，在该团队所发表的第二篇论文中可见其“寻找答案”的过程。

尼古丁口香糖被研究可作为一种口服药物用于神经退行性和炎症性肠病，所以他们将其添加到肠道芯片中，来模拟口服给药的过程。当药物穿过肠壁，经过血管系统到达肝脏进行代谢，再到肾脏排出，尼古丁口香糖到达每个组织的时间、每个组织中药物最高浓度，都与之前在病人身上所测量的水平非常接近。

通过质谱分析，研究人员量化了所有不同器官芯片中血液和药物之间的交换，以及血管通道流出物中的药物含量，然后采用新开发的仿生定标方法对这些数据进行拟合。这是他们首次将这种计算方法与器官芯片实验数据相结合，证明了“询问器”系统具有药物吸收和代谢、及进行建模的能力，并能够定量预测先前在人体临床试验中观察到的药物血药浓度（PK）的动态变化。

▲使用“询问器”系统进行模拟口服给药的过程（图片来源：参考资料[3]）

随后，研究人员又研究了常见化疗药物顺铂（cisplatin）的药理作用，其不良反应可能导致肾毒性、骨髓抑制等。他们将肝脏、肾脏和骨髓芯片连接至“询问器”系统，同样地，顺铂依旧能被肾脏和肝脏代谢并清除，其水平与患者体内水平非常接近，肾脏芯片中的细胞甚至表达了与化疗期间人体肾脏相同的损伤生物标记物。器官芯片平台则再次被证明是一个准确的、可靠的、可用于临床前测试的模型。

研究人员表示：“我们热衷将科幻变成科学事实，也希望我们实验结果，可以让‘器官芯片’技术达到仿生水平，从而吸引更多人。”目前该团队正在研究使用其器官芯片平台来研究肠道微生物组和流感传播。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Human Body-on-Chip platform enables in vitroprediction of drug behaviors in humans Retrieved Feb 14, 2020 from https://wyss.harvard.edu/news/human-body-on-chip-platform-enables-in-vitro-prediction-of-drug-behaviors-in-humans/

[2] Robotic fluidic coupling and interrogation ofmultiple vascularized organ chips Retrieved Feb 14, 2020 from https://doi.org/10.1038/s41551-019-0497-x

[3] Quantitative prediction of human pharmacokineticresponses to drugs via fluidically coupled vascularized organ chips RetrievedFeb 14, 2020 from https://doi.org/10.1038/s41551-019-0498-9

[4] Researchers Can Now Interrogate Body-on-ChipRetrieved Feb 14, 2020 from https://spectrum.ieee.org/the-human-os/biomedical/devices/bodyonchip-darpa-challenge

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