免疫检查点抑制剂(ICIs)正在改变癌症患者的治疗策略和生存前景，迄今为止，已经获得黑素瘤、肺癌、肾细胞癌、难治性膀胱和头颈癌及新经批准的乳腺癌等适应症的监管批准。
尽管免疫检查点抑制剂取得了令人惊喜的疗效，但是该疗法还存在一定的不足，如耐药、不良反应等。事实上，报告不良反应的患者比例很高，多达70%的患者身上出现了免疫介导的不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。此外，如果联合使用多种免疫疗法，增强有效性的同时，也会让不良反应的风险增加，最终有些患者不得不停药。
近日，哥伦比亚大学生物医学工程助理教授Tal Danino团队展示了一种工程“益生菌”平台，可生产靶向PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，并直接在肿瘤中释放，从而提高肿瘤免疫治疗的疗效和安全性。该团队将研究成果发表在 Science 子刊 Science Translational Medicine上。
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▲ 图片来源：sciencemag
细菌治疗癌症并不是一个新的想法，早在1890年，纽约市外科医生William Coley证明，将活的链球菌注入癌症患者体内可达到缩小肿瘤体积的效果。尽管该方法未被广泛使用，但在部分癌症的治疗中依然可见细菌治疗的效果。例如，数十年来一直在使用结核病疫苗BCG来治疗膀胱癌。在Danino团队的研究中，研究人员用合成生物学的方法改造细菌，首先研究人员使用计算模型描了多个参数，确定了最佳的遗传元件参数，然后依据算法输出和撰写DNA序列，得到了能够最大程度上促进肿瘤内的药物释放的菌株亚型——一种名为 “ SLIC”的转基因大肠杆菌菌株。经过基因改造，该益生菌可以生产靶向PD-L1和CTLA-4的纳米抗体，并在发现体内生长的肿瘤后，在肿瘤内释放纳米抗体来阻断PD-L1和CTLA-4，帮助T细胞攻击癌细胞。![]()
▲工程菌的工作机制（图片来源：sciencemag）该研究的第一作者Gurbatri说：“我们已经证明，它们在小鼠体内至少2周内生长并保持功能，并且它们局限在肿瘤内部，不影响健康的组织。”研究团队在表达PD-L1和CTLA-4检查点的淋巴瘤和大肠癌小鼠模型中，实验了该益生菌的疗效。当小鼠体内植入的淋巴瘤长到一定体积后，研究人员把改造的益生菌直接注射进肿瘤。在这些益生菌的作用下，小鼠的免疫系统受到激活，有力发挥了抗肿瘤效果。单次注射益生菌后，小鼠体内的肿瘤几乎完全消退，并防止淋巴瘤的转移，显著延长小鼠生存期。相比之下，接受腹腔注射临床相关抗体的淋巴瘤小鼠并没有如此显著的效果。![]()
▲ 注射工程菌与注射PD-L1和CTLA-4抗体后，肿瘤消退的效果对比（图片来源：sciencemag）研究作者推测：“抗体和益生菌疗法之间的治疗差异，可能是由于益生菌能够持续在肿瘤内拮抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，但多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。”此外，利用益生菌载体的多功能性，研究人员进一步向通常免疫疗法反应较弱的癌症发起挑战。在结肠癌小鼠模型中，他们将递送免疫检查点纳米抗体的细菌与递送细胞因子的细菌配合，局部输送到肿瘤部位，加强刺激免疫细胞。这种益生菌鸡尾酒疗法也能带来肿瘤缩小的效果，同时，还没有出现令人担心的毒性作用。该研究团队还成立了GenCirq Inc.公司，旨在利用合成生物学来改造细菌以治疗疾病，并致力于将这种疗法推向患者。此外，Tal Danino于2019年7月在Nature Medicine发表了论文，展示表达CD47纳米拮抗剂的非致病性大肠杆菌菌株在小鼠淋巴瘤模型中，使肿瘤完全消退，而且显著控制了远处未注射的肿瘤病变。目前，该益生菌疗法仅在小鼠模型中进行，但是优秀的实验数据证明了其拥有的潜力，我们期待该研究团队接下来的研究成果！参考出处：
1.https://stm.sciencemag.org/content/12/530/eaax08762.https://bme.columbia.edu/press-releases/designer-treatment-cancer-immunotherapy3.https://www.gencirq.com/BioWorld始终致力于报道生命科学领域最前沿、最重要、最有趣的研究进展，目前已有20万学者关注，现组建生命科学/医学/科普领域研究生/教授/科普交流群。如需进群，请长按下面二维码，添加管理员微信。温馨提示：添加管理员微信时请备注（姓名/学校/专业/职位, 科普爱好者请备注“科普”，否则不予通过），以便我们邀请您进入相应交流群。