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【致敬】侯云德院士:传染病流行无疆界,要加强传染病的基础研究

科界 02月19日

来源:科协改革进行时

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在2019新型冠状病毒(COVID-19)肆虐的时候,很多研究病毒的科学家才被大众知晓。此时我们比任何时候都更强烈地意识到,医学领域的科学家就像对抗病毒的卫士,是我们每一个人的健康护盾。


而作为病毒学家,不仅仅要有能够快速发现、诊断并分离病毒的能力,更重要的是能够快速地做出判断,以给出正确的指导,为决策者指明方向、及时采取有效的措施截断传染病毒的传播途径。这不仅仅关系到亿万人的健康和生命,更关乎到一个国家社会的发展。


在中国,有这样一位病毒学家,他不仅多年奋战在病毒学研究的第一线,也是我国现代传染病综合防控技术体系的主要奠基人。


他就是2017年度国家最高科学技术奖获得者侯云德院士。


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侯云德院士(图片来自于《科技日报》)


品学兼优,殊堪嘉许


1929年7月13日,侯云德出生于江苏省武进县(现常州市),祖父经营钱庄生意,父亲是职员,彼时家庭较为富裕。1937年卢沟桥事变爆发后,全家逃难至苏北,侯家在常州的家产被洗劫,家道中落。


10岁开始,侯云德为了上学,摆过摊,捕过鱼,养过鸡。贫苦的生活培育了他吃苦耐劳、不怕困难的品格。


1945年,侯云德考入当时全国有名的省立常州中学,每学期都因成绩优秀获得学校奖状。


他在采访中回忆:“在省常中读书的时候,印象最深的是母校总是引导学子志存高远,报效国家;无论做人做事,讲究诚实,勇于追求真理。”


中学物理老师史绍熙,几何老师金品,侯云德至今还记得他们。他说:“老师的教学逻辑性特别强,还给我们补充很多课外的内容……思路清晰,条理分明。”


中学经历在为人、为学两方面都对侯云德的未来职业生涯起到了积极的影响。


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侯云德的省立常州中学学籍表学籍表上的印章“品学兼优,殊堪嘉许”,是彼时常州中学对侯云德先生的最终评价。


1948年,侯云德高中毕业,报考了多家大学皆通过,其中有一家中纺集团下属的学院,无须学费且有补助,还分配工作。尽管选择这个学院看上去最稳妥,还能接济家里,但侯云德心想:“年轻人的理想总该高远一点吧。”


抱着治病救人远大理想的他,毅然选择了远在上海学制七年的同济大学医学院。侯云德初入上海同济之时,解放战争的三大战役连续打响。


上海发生了粮食短缺等严重问题,同济大学正常的教学秩序也受到严重的冲击,这些事情燃起青年学生对于参与公共事务的热情。


侯云德所在的班级亦是如此。据其班史年表记载,1949年3月17日,该班参与了争取全面公费运动的请愿。如果说这仍然是关乎学生切身利益的行为,那么随后4月8日抗议南京“四一惨案”,以及5月上海解放过程中的一系列行动,则说明他所在的班级已经全面投身于时事当中。


之后,班级迅速地开展政治学习,不少成员加入了当时的社会主义青年团——第一个上海的共青团组织在同济新生院建立了。


1951年,作为全国院系调整的先声,武汉大学医学院和上海同济大学医学院合并,成立中南同济医学院,侯云德也在1951年10月21日这一天随着班级内迁来到武汉。


正是在这样的集体中,侯云德不仅学习到了专业的医学知识,同时也接受了共产主义理想和投身国家医疗建设热情的熏陶,进一步巩固了他的志向。1953年他第一次向党组织提出了入党申请,虽然当时未被接受,但他没有因此停下追求进步。


1955年,侯云德于中南同济医学院毕业。毕业后,他被分配到中央卫生研究院,在病毒学家黄祯祥带领的微生物系病毒室工作。


留学苏联,选择副流感病毒研究


当时新中国成立不久,国内的病毒学研究仍属初创阶段,每年数十万的同胞因麻疹、脊髓灰质炎、流行性乙型脑炎等病毒性疾病而失去生命。中央卫生研究院病毒室的工作也集中于这些方面。


1956年,侯云德通过了留苏预备考试,成为首批留苏预备生。他在北京俄语学院学习了两年俄语后,于1958年前往苏联莫斯科的伊万诺夫斯基病毒学研究所进修,师从戈尔布诺娃(A.S.Gorbunova),当时主要研究副流感病毒。


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侯云德与导师戈尔布诺娃侯云德刚去不久,有一天实验室里的小鼠突然离奇死亡,于是他通过对小鼠们组织细胞的仔细培养比对,发现导致小鼠们死亡的原因是Ⅰ级副流感病毒(仙台病毒)。后来,在导师的指导下,他刻苦钻研,证明了“在小鼠之间流行的副流感病毒仙台病毒也会对人致病”这个悬而未决的问题。他还首次阐明了仙台病毒的溶血活性与细胞融合活性是由病毒的同一特性引起的。


据此,他建立了一种病毒溶血抑制试验,用以研究具有溶血活性的病毒的抗原关系;他还首次发现仙台病毒在单层细胞培养上的细胞融合现象,并阐明了其机理。鉴于他在科研上的开创性成就,前苏联医学科学院组织的专家组以无记名投票的方式一致通过了他的副博士和博士论文,前苏联高等教育部于1962年破例越过副博士学位,直接授予他苏联医学科学博士学位。


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在苏联留学时的侯云德1961年,侯云德发现仙台病毒可使单层细胞发生融合现象具有重要意义,这是国际上同时期关于细胞融合研究的创新发现之一。在此基础上,1966年有科学家发明了异种细胞融合技术,进而诞生了划时代的单克隆抗体制备技术。1984年,共有三位科学家因为单克隆抗体的发现而获得诺贝尔奖。


开创我国基因工程药物时代


1962年侯云德学成回国,在黄祯祥的支持下开展呼吸道病毒感染的病原学研究。他在国内首次分离出Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型三种副流感病毒,首先发现了Ⅰ型副流感病毒中存在着广泛的变异性。侯云德不满足于已取得的成绩。他认为,重要的问题不在于“认识世界”,更在于要“改造世界”, 学习病毒学的目的应当是预防和控制病毒病,为人类做出更加切身的贡献,设法解决全国数以亿计的病毒病患者的痛苦。


于是他由基础研究转向了抗病毒药物研究,并选择人体的自然抗病毒物质——干扰素,作为治疗病毒病的突破口。


20世纪70年代中后期,侯云德发现人脐血白细胞具有较强的干扰素诱生能力。他在此基础上培育出高产新城疫病毒株NDV-F系,又制订了人白细胞干扰素的分离、提取和纯化流程,最终研制成当时可用于临床的干扰素制剂。


当时的技术需要用8000毫升人血才能制取1毫克干扰素,产量很低,而人血来源有限,因此干扰素的价格极为昂贵。


1977年,美国应用基因工程技术利用细菌生产生长激素释放因子获得成功。这一突破使侯云德深受启发。他敏锐地觉察到这是一项极具前景的新技术,如果将干扰素基因导入到细菌中去,利用细菌“工厂”来生产干扰素,将会大幅度提高产量并降低价格。


1979年,侯云德和研究团队经历了无数困难,终于从上万毫升人血白细胞中,经病毒诱生后提取出干扰素信使核糖核酸(mRNA)。但测定这种mRNA需要非洲爪蟾的卵母细胞,而当时刚结束十年动乱,国内还没有这种卵母细胞。


侯云德团队结合文献与实践不断摸索,对多种动物的卵母细胞进行了检测和筛选。北京昌平饲养场养殖的非洲鲫鱼的卵母细胞因直径较大、操作方便,同时国内养殖量较大,被认定可以代替非洲爪蟾做实验。


侯云德等人在非洲鲫鱼的卵母细胞内成功地构建了人纤维母细胞干扰素mRNA的转译系统,这一方法得到当年国际干扰素大会的高度评价,并被选入1981年出版的国际酶学权威参考书籍《酶学方法》(Methods in Enzymology)。


1982年,侯云德首次克隆出具有我国自主知识产权、中国人抗病毒反应优势的人α1b型干扰素基因,并成功研发出国际上独创的国家I类新药产品重组α1b型干扰素。


这是我国第一个基因工程创新药物,实现了我国基因工程药物从无到有的突破,开创了我国基因工程药物时代的先河。


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干扰素基因工程研究获表彰证书α1b型干扰素对乙型肝炎、丙型肝炎、毛细胞性白血病、慢性宫颈炎、疱疹性角膜炎等有明显的疗效。与国外同类产品相比较,其副作用小,治疗病种多。


此项研究成果获得了1993年国家科技进步一等奖。


此后,侯云德带领研究团队在基因工程研究方面取得了一系列新成就:1983年采用TGATG序列成功地使融合基因表达非融合的αl型干扰素蛋白;1984年在研究重组干扰素基因的表达时,发现了原核增强子样序列;1987年组建成温控型原核高效表达载体pBV220系列并广泛应用于我国基因工程药物的研发和生产。经过10余年的努力,他们又相继研制出1个国家Ⅰ类新药(重组人γ干扰素)和6个国家Ⅱ类新药,极大地推动了我国基因工程药物研发事业的发展。


对于新冠肺炎,在目前尚无有效抗病毒药物的情况下,α-干扰素喷雾剂被国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》推荐为抗病毒治疗的试用药物。


构建我国现代传染病防控技术体系


SARS事件给我国传染病防控工作敲响了警钟,全面加强我国医学科学研究步伐,成为政府、科学家及广大群众的共识。


2003年6月5日,中国科学院20多位院士集会研讨我国突发性公共卫生事件应对策略。会上,侯云德作了专题发言。他主要提出了三点内容:21世纪人类还要直面传染病;传染病流行无疆界;要加强对传染病的基础研究。


他说,当今的病原体基因技术,已经使传染病监控可以由过去出现病人之后转变到出现病人之前。制定科技应对突发性公共卫生事件的策略,已成当务之急。


2008年,79岁的侯云德院士被国务院任命为“艾滋病和病毒性肝炎等传染病防治国家科技重大专项”专职技术总师。


他领导全体专家组,完成了2008-2020年重大专项降低“三病两率”(降低艾滋病、病毒性肝炎和结核病发病率、病死率)和应对重大突发疫情的总体规划。


侯云德一直以提升能力建设为重要理念,提出应对突发急性传染病的“集成”防控体系的思想。他重点强调和布置了病原体快速发现和鉴定、传染病发热呼吸道等五大症候群监测、网络实验室体系建立等要求和任务,使我国成功应对了近十年来国内和国际数次重大传染病疫情。


2009年,新型甲型(H1N1)流感在墨西哥与美国被发现,随后迅速蔓延至全球,世界卫生组织迅速发布最高等级的流感大流行警告。全人类科学家都在与病毒赛跑,早一天研制出疫苗,便能挽救数以万计的生命。


在得到流感病毒毒株后,侯云德带领研究团队日夜奋战,经过1000余次筛选后,验证了与17种不同流感病毒亚型的交叉反应,建立了快速灵敏的甲型H1N1流感病毒检测方法。


这是人类历史上第一次对于流感大流行传播过程的主动阻断。同时,在这次流感大流行中,我国也是全世界研发用时最短、疫苗上市最快的国家,仅用87天就研制成功新甲流疫苗,打破了世界纪录;并首次证实新疫苗不加佐剂,仅需注射1剂,保护效果就达到87.3%,推翻了当时世界卫生组织需要注射2剂的专家共识。


H1N1甲流战役结束后,侯云德主导建立了覆盖我国所有省份的“应对新发突发传染病的综合防控网络体系”,实现了72小时对五大症候群300余病原体的快速确认。在一周内确定未知病原,切实提高了我国新发突发传染病防控能力,推动我国传染病防控事业和能力进入了新时代。


2013年,我国率先确认H7N9禽流感疫情,并于4天内成功分离并锁定病毒。


2014年,西非埃博拉肆虐,数十万人丧生。我国派出传染病防控队伍前往塞拉利昂,确保零感染零输入,实现传染病防控的关口前移。


2015年,一名韩国中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染者入境。我国监测网络快速发现、确诊、隔离,并发声“疫情不会在中国蔓延”。


离2003年的SARS时隔17年,突如其来的新冠肺炎疫情迅速地蔓延,许多一线医务人员等密切接触者也不幸感染。


侯院士当年曾说的“构筑我国现代传染病防控技术体系”,在现在依然十分重要。等待疫情结束后,社会生活逐渐恢复正常,公共卫生政策还会再检讨,积极应对风险的能力还需要再提高。


尽管对新型传染病的研究还有待深入,人类与传染病还将长期共存,但是一代代科学家们的不断奋战,已经为应对传染病提供了丰富的手段,我们相信依靠科学,依靠人类的聪明才智,依靠人类的团结友爱精神,人类能够从容地面对各类传染病的挑战。(本文系“老科学家学术成长资料采集工程”侯云德院士采集小组提供)


20200221002539_32d76b.jpg侯云德(1929.7-)

医学病毒学专家

中国工程院院士

“国家最高科学技术奖”获得者



参考文献:

1.《侯云德: 守在病毒火山口》,科技日报,唐婷,2018-01-092;

2.《侯云德:将此一生,贡献四化业》,健康报,张磊,2018-01-10.

 

来源:中国科学家

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山东省科协 山东省

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