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芳基卤化物与外源亲核试剂的亲核取代是进行芳烃官能团化的常见方法，而SNAr反应是药物化学中常用的转化。然而，经典的分步SNAr反应通常仅限于高度缺电子的芳烃。此外，利用相应的η6-芳烃-络合物作为底物进行过渡金属催化的分步SNAr反应，可以耐受一系列非活性芳基卤化物（Scheme 1a）。目前，过渡金属催化的富电子或中性芳基氟化物的SNAr反应仍有待开发。
通常，极性反转芳香取代涉及芳烃缔合、η6-络合物的亲核取代和产物解离。在催化过程中，底物缔合和离解合并作为芳烃交换步骤，对催化效率有显著影响。芳烃交换的典型障碍是双键从相对稳定的η6-络合物解离，生成相应的η4-中间体（Scheme 1b）。为了克服此障碍，西湖大学石航课题组设想利用半稳定的双齿配体通过两种方式促进SNAr催化反应（Scheme 1c）：1）与TM临时配位的侧链基团L'通过空间排斥作用促进产物解离；2）配体的半稳定性可以为稳定反应中间体提供灵活性，并降低底物与催化剂配位的空间效应。近日，石航课题组开发了一种Ru-双膦催化的SNAr胺化反应，其可以用于惰性芳基C-F键的转化（Scheme 1d），该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b13684）。
首先，作者选择氟苯1a作为模型底物考察了SNAr胺化的可行性（Table 1），并以二氯(对异丙基甲苯)钌二聚体作为阳离子Ru(II)-配体络合物的前体。首先，作者考察了几种代表性配体，如环戊二烯基阴离子（Cp，L1）、N-杂环卡宾（NHC，L2）和联吡啶（L3），但均未得到预期产物。随后，作者将注意力转向膦配体，当用单齿三苯基膦（L4）或二苯基丁基膦（L5）时，检测到痕量2a；当用含甲氧基侧链的半稳定配体（L6）时，收率显著提高（42%）；改变侧链的柔性或螯合原子氧周围的空间位阻后，收率降低甚至抑制反应。接着，作者考察了一系列强给电子基团如硫醚、胺、膦和吡啶，但均无效，说明了匹配半稳定配体上两个螯合基团的重要性。当用含两个甲氧基的三齿配体L17时，收率降至13%，而L18未产生预期产物。然后，作者考察了膦原子上的芳基：1）邻位取代基的位阻和缺电子芳烃均导致收率降低；2）引入给电子基团后，收率提高至45%，然而进一步增加芳烃的电子密度反而导致收率降至35%。最后，作者选择以L22为配体，通过进一步优化条件（包括溶剂和温度），将收率提高至95%。确定最佳反应条件后，作者考察了芳基氟化物的底物范围（Table 2）。富电子和缺电子的邻位取代芳基氟化物、含各种官能团的对位取代芳基氟化物、多取代的芳基氟化物均是合适的底物。此外，该反应条件可以耐受比C-F键更活泼的C-Cl键，还可以耐受一系列活性片段，如胺、酰胺、磺酰胺、硼酸酯和碳酰胺等。间位取代基的范围较为广泛，包括强给电子基团如-OMe、-SMe、-NH2和烯烃以及电中性的甲基和苄基。游离羟基不会抑制反应，但伯醇会转化为相应的胺。此外，二氟苯胺和二氟苯酚的胺化反应表现出专一的区域选择性。对于含两个芳香氟化物片段的底物（1z），亲核取代主要发生在更富电子的芳烃上（2z），表现出与经典SNAr反应（2z'）相反的选择性。
接下来，作者考察了胺的适用范围（Table 3）。哌啶及其类似物，包括氢异喹啉和N-甲基哌嗪均是合适的亲核试剂。在该条件下，四元胺氮杂环丁烷不稳定，仅观察到痕量产物；相比之下，五元和七元胺均可以良好的收率得到预期产物。除环胺外，线性仲胺和伯胺也是合适的亲核试剂。此外，在上述情况下，均观察到高间位选择性。鉴于对膦负载的Ru-氟代芳烃络合物的了解有限，作者合成了Ru-氟代芳烃η6-络合物4以深入了解反应过程（Scheme 2a）。假设的SNAr胺化前体5由络合物4合成。基于1H和31P NMR，作者认为中间体5的两个半稳定配体是不对称的：一个与磷和氧双配位，另一个是单配位。然而，加入吗啉后，氟峰消失，表明胺化反应在室温下也能快速进行。最后，将反应混合物加热释放出游离苯胺产物。在上述研究中，通过19F NMR未检测到游离氟芳烃的信号。实验表明，胺化反应发生在钌催化剂和氟代芳烃的η6-络合物上。此外，作者对含非配位线性基团的二苯基丁基膦配体L5与芳烃离解中的半稳定配体L6进行了比较（Scheme 2b）。在加热条件下，半稳定配体配位的钌络合物8完全释放出苯胺，而用配体L5时仅检测到痕量的游离苯胺，这表明弱配位基团促进了芳烃产物从钌中心的解离。西湖大学石航课题组利用半稳定的双齿配体开发了一种钌催化的芳基氟化物的SNAr胺化方法，其温和的反应条件以及广泛的底物范围为生物活性化合物的合成和官能团化提供了有力工具。初步的机理研究表明，取代是通过η6-配位进行的，并且半稳定配体的弱配位基团促进了芳烃交换步骤。