攻克数十年的研究难题，复旦大学陆路等研制出通用的流感疫苗的粘膜佐剂学术资讯

来源：iNature

原标题：Science突破：攻克数十年的研究难题，复旦大学陆路等研制出通用的流感疫苗的粘膜佐剂

当前的流感疫苗主要通过诱导对病毒表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）特异的中和抗体来预防病毒感染。但是，这些表面蛋白会不断发生抗原漂移或移位，从而极大地限制了这些疫苗的功效。相比之下，非复制型流感疫苗在呼吸道中诱导的T细胞免疫力较差，需要有效的粘膜佐剂来克服呼吸道粘膜的免疫调节机制。然而，尽管进行了数十年的研究，仍然缺乏有效的粘膜佐剂。

2020年2月21日，复旦大学陆路及哈佛大学Mei X. Wu共同通讯在Science 在线发表题为“Pulmonary surfactant–biomimetic nanoparticles potentiate heterosubtypic influenza immunity”的研究论文，该研究合成了包裹2'，3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸（cGAMP）的肺表面活性剂（PS）-仿生脂质体。佐剂（PS-GAMP）通过模拟病毒感染的早期阶段而不会伴随过度炎症，从而大大增强了流感疫苗诱导的小鼠体液和CD8 + T细胞免疫应答。经PS-GAMP佐剂的H1N1疫苗鼻内免疫后两天，针对远处的H1N1和异型H3N2，H5N1和H7N9病毒，至少维持了6个月的交叉保护，同时维持了肺部驻留记忆CD8 + T细胞。然后在雪貂中验证佐剂的功效：当缺少Sting的肺泡上皮细胞（AEC）或间隙连接被阻断时，体内PS-GAMP介导的佐剂作用被基本消除。因此，AEC在配置异型免疫中起着关键作用。

总而言之，PS-GAMP激活了免疫细胞以及AEC，而没有突破PS和AEC屏障，有效避免了肺部过度炎症。免疫细胞和AEC中的STING激活导致了针对异型流感病毒的广泛免疫保护。这项研究揭示了AEC在产生针对各种流感病毒的广泛交叉保护中所起的关键作用。因此，PS-GAMP是“通用”流感疫苗的有希望的粘膜佐剂。

当前的流感疫苗主要通过诱导对病毒表面血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）特异的中和抗体来预防病毒感染。但是，这些表面蛋白会不断发生抗原漂移或移位，从而极大地限制了这些疫苗的功效。证明肺CD8 +常驻记忆T细胞（TRM细胞）在异型免疫中起重要作用的研究可能为这一局限性提供了解释。这些细胞被天然病毒感染充分诱导，不仅识别异型流感病毒之间共享的高度保守的内部蛋白，而且当它们的数量低时也能够清除病毒进入位点的病毒。

同样，用活载体设计和减毒的流感疫苗可以诱导肺CD8 + TRM细胞，但在安全性和免疫原性之间必须达到微妙的平衡。此外，这些复制型疫苗通常会因预先存在的免疫力而受损，因此仅适用于某些人群。相比之下，非复制型流感疫苗在呼吸道中诱导的T细胞免疫力较差，需要有效的粘膜佐剂来克服呼吸道粘膜的免疫调节机制。然而，尽管进行了数十年的研究，仍然缺乏有效的粘膜佐剂。

2'，3'-环鸟苷单磷酸一腺苷单磷酸（cGAMP）是干扰素基因（STING）刺激剂的天然激动剂，是对DNA病毒感染或组织损伤产生的次级信使。它刺激I型干扰素（IFN-Is）的产生，这有助于确定1型免疫反应的强度，特别是CD8 + T细胞的免疫应答。 STING激动剂是有效的佐剂，能够在肿瘤内给药后引起强大的抗肿瘤免疫力，并能增加皮内流感疫苗的使用。然而，使用这些小的水溶性激动剂作为粘膜佐剂是一个挑战。必须将它们递送到抗原呈递细胞（APC）和/或肺泡上皮细胞（AEC）的胞质溶胶中，而不会破坏肺表面活性剂（PS）层（由II型分泌的脂质和蛋白质的混合物）的完整性AEC。该PS层形成了一个坚固的屏障，该屏障将外部空气与肺泡中的内部肺泡上皮分隔开，并防止纳米颗粒和亲水性分子进入AEC。

该研究合成了包裹2'，3'-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸（cGAMP）的肺表面活性剂（PS）-仿生脂质体，它是干扰素基因诱导物STING（干扰素基因的刺激物）的激动剂。佐剂（PS-GAMP）通过模拟病毒感染的早期阶段而不会伴随过度炎症，从而大大增强了流感疫苗诱导的小鼠体液和CD8 + T细胞免疫应答。经PS-GAMP佐剂的H1N1疫苗鼻内免疫后两天，针对远处的H1N1和异型H3N2，H5N1和H7N9病毒，至少维持了6个月的交叉保护，同时维持了肺部驻留记忆CD8 + T细胞。然后在雪貂中验证佐剂的功效：当缺少Sting的肺泡上皮细胞（AEC）或间隙连接被阻断时，体内PS-GAMP介导的佐剂作用被基本消除。因此，AEC在配置异型免疫中起着关键作用。

总而言之，非复制型流感疫苗或常规佐剂主要激活免疫细胞，但这种方法似乎不足以诱导肺TRM细胞，这是异型免疫的关键因素。相比之下，PS-GAMP激活了免疫细胞以及AEC，而没有突破PS和AEC屏障，有效避免了肺部过度炎症。免疫细胞和AEC中的STING激活导致了针对异型流感病毒的广泛免疫保护。这项研究揭示了AEC在产生针对各种流感病毒的广泛交叉保护中所起的关键作用。因此，PS-GAMP是“通用”流感疫苗的有希望的粘膜佐剂。

参考消息：

https://science.sciencemag.org/content/367/6480/eaau0810

来源：Plant_ihuman iNature

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