Angew：C-H胺化合成咔唑类化合物

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C-N键广泛存在于化学分子中，因此C-N键的构建一直以来都是有机化学研究的热点之一。氮宾化学具有悠久的研究历史，其在C-N键的形成中具有独特的优势。在过去的十年里，金催化的氮宾转化在杂环的合成中显示出了独一无二的优势。在这方面，Ye、Hashimi、Liu和Gagosz课题组做出了突出的贡献。另外，氮宾还可以发生C-H插入反应来形成C-N键，这一过程类似于卡宾的C-H插入反应，因此，氮宾化合物在构建含N分子的过程中是一种重要的合成子。尽管如此，在生成氮宾中间体时，往往需要过渡金属及昂贵的配体、高温或者强烈的紫外线照射等条件，这不利于绿色化学的发展。无需过渡金属催化温和地产生氮宾的条件至今报道较少。

咔唑及相应杂环化合物在天然产物中广泛存在（Figure 1），如：Carprofen、Furostifoline、Atanisatin、Glycoborine、Siamenol 和 Clausine 家族。有效构建咔唑母环对于提高分子类药性具有重要意义。另外，具有咔唑的聚合物在光敏剂及有机光伏器件方面也有着重要应用。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

因此，发展简洁的方法来实现咔唑类化合物的合成得到了极大的关注。其中，主要的合成方法包括：1）分子间苯环的构建；2）不饱和体系的分子间环化；3）Pd催化的分子间偶联反应；4）过渡金属催化的分子内氧化C-H胺化反应；5）分子内芳基氮宾C-H插入反应。在这些方法中，氮宾的直接C-H插入是一类更具吸引力的方法。化学家常常采用2-叠氮二芳基作为氮宾前体，采用紫外光、激光、高温或者金属催化剂激发产生氮宾中间体。然而，这些方法均具有爆炸的危险，因此限制了其进一步的应用。最近，德国海德堡大学的A. Stephen K. Hashmi课题组报道了一种新型的分子间C-H胺化方法来合成咔唑类化合物，反应采用硫亚胺作为底物，条件温和简单。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202000146）。

首先作者采用硫亚胺化合物2a为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对催化剂、光照强度等反应条件的优化，作者最终确定了反应的最优条件为：THF为溶剂，反应于光照条件下室温反应，最终可以99%的收率得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定反应最优反应条件后，作者随后对反应的底物范围进行了扩展（Table2）。首先是邻位芳基取代的底物，均能以高收率得到相应产物。Cl、甲基、叔丁基、苯基等基团均能兼容反应条件。对于Ar2间位有取代的底物，能以将近1:1的比例得到混合物。另外，反应条件对于卤素取代的硫亚胺也能很好地兼容。除了咔唑类化合物，8H-噻吩并[2,3-b]吲哚、γ-咔啉等结构也可采用这个方法合成。

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紧接着，作者采用相同条件对邻位烯烃取代的底物进行了研究（Scheme1），幸运的是，这些底物均能以中等收率得到相应吲哚化合物。随后，作者又对反应进行了放大，并应用此方法实现了Clausine C和Clausine N的合成（Scheme 2）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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最后，作者采用相同底物比较了此方法与Rh催化方法的效率，通过反应时间的对比发现此方法反应更快、效率更高；通过氘代实验（KIE）发现这两种方法的限速步骤一致。

小结：A. Stephen K. Hashmi课题组采用芳基硫亚胺作为氮宾来源，发展了新型C-H胺化的方法。相比于之前的方法，该条件更加温和、简单、适用性更加广泛，而且没有爆炸的潜在危险，为咔唑化合物的合成提供了一种新的简便合成方法。