硼来文章见Angew：上海有机所麻生明/黄正/郭寅龙团队三剑合璧，实现Co催化联烯的区域及立体选择性硼氢化

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▎药明康德内容团队编辑

有机硼酸及其硼酸酯作为常见的合成砌块在有机合成反应中具有重要的应用，这类化合物毒性低，且化学性质相对稳定，在过渡金属催化剂的辅助下可参与一系列的偶联反应，许多不同结构的有机硼酸（酯）已实现商品化。

此前，我们介绍了复旦大学麻生明院士与张俊良教授团队联合报道的首例通过不对称Heck反应合成手性三取代联烯的工作（见文末推荐阅读）。联烯中含有两个连续的C=C双键（1,2-丙二烯）结构，中心碳原子为sp杂化状态，两端碳原子呈sp²杂化。两组C=C双键的π轨道相互垂直。其中一组C=C双键发生硼氢化可以得到相应的烯丙基硼酸（酯），相比于其他构建该类结构的方法合成路线更加简洁，原子经济性也更为理想。

▲联烯的结构

最近，麻生明院士再次与中科院上海有机化学研究所的黄正研究员、郭寅龙研究员合作，使用PNN钳型配体修饰的Co配合物(^t^BuP^CNNⁱ^Pr)CoCl₂（2b）作为催化剂，实现了一系列单取代及1,1-二取代联烯的高效硼氢化，最终以优异的区域及立体选择性得到Z构型的烯丙基硼酸酯产物。相关研究工作发表在知名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

▲图片来源：参考资料[1]

相比于烯烃、炔烃及1,3-二烯等不饱和化合物的催化硼氢化过程，联烯的硼氢化还存在很大的挑战，主要问题在于如何有效地控制反应的区域及立体选择性。从理论上讲，联烯发生单硼氢化可能产生6种区域异构体，进一步考虑立体异构问题则更加复杂。对于传统无催化剂参与的硼氢化过程，反应的选择性一般依靠底物及硼氢化试剂本身的电子特性及空间位阻差异进行控制，反应条件相对苛刻，转化效果也不够理想。过渡金属催化的硼氢化过程则主要通过底物修饰特定的导向基团及选择合适的配体来调控，相比于前者，反应效率得到明显的改善。

2009年，美国佛罗里达斯克里普斯研究所（Scripps Florida）的William R. Roush教授研究团队设计了一种手性的氢化硼烷，这种硼氢化试剂与TMSCl混合后可产生10-三甲基硅基-9-硼双环[3.3.2]癸烷活性物种，其进一步对末端联烯硼氢化可以得到常规方法难以构建的Z构型的烯丙基硼烷，随后再加入醛类化合物与之反应，最终通过一锅两步法形成高烯丙醇产物。不过，反应具有良好的区域选择性，但立体选择性在大多数情况下不够理想，并需使用化学计量的手性硼氢化试剂。

▲William R. Roush教授团队的工作（图片来源：参考资料[1]）

对于过渡金属催化的过程，2013年，日本京都大学（Kyoto University）的Yasushi Tsuji教授课题组报道了Cu催化单取代末端联烯的硼氢化，反应以双齿膦配体CF₃Ar-Xantphos与CuCl混合作为催化剂，能以良好的产率主要得到E构型的烯丙基硼酸酯产物。不过，取代基的空间位阻对产物的立体选择性具有较大的影响，因而底物的适用范围仍旧有限。早年，日本北海道大学的Miyaura Norio教授团队还发现，贵金属Pt催化剂可参与单取代联烯的硼氢化反应，主要得到Z构型的烯丙基硼酸酯，但产物的立体选择性仍旧随不同结构的底物波动较大。

▲Yasushi Tsuji教授团队与Miyaura Norio教授团队的工作（图片来源：参考资料[1]）

近年来，黄正研究员课题组发展了一系列PNN钳型配体修饰的Co及Fe配合物，这类催化剂在烯烃、炔烃及联烯等一系列不饱和化合物的氢硅烷化反应中表现出优异的催化活性。于是，作者首先以(^t^BuP^ONNⁱ^Pr)FeCl₂（1）作为预催化剂，NaBHEt₃作为预催化剂氢来源，1,2-十一碳联烯（3a）作为模板底物，HBPin作为硼氢化试剂，对联烯的硼氢化过程进行初步的考察，反应形成的产物较为复杂。经过对不同P^CNN钳型配体修饰的Co及Fe配合物的筛选，他们发现(^t^BuP^CNNⁱ^Pr)FeCl₂（2a）作为预催化剂，反应能以良好的产率得到Z构型的烯丙基硼酸酯4a，并伴随着少量其他副产物形成。1与2a催化性能的差异可能来源于不同配体对Fe金属中心配位后其空间位阻有所不同。鉴于以上结果，最终他们选择(^t^BuP^CNNⁱ^Pr)CoCl₂（2b）作为预催化剂，并增加其催化剂负载量至3 mol%，反应能以90%的¹H NMR收率得到目标硼氢化产物4a，并且未观察到其他副产物形成。

▲反应条件的筛选（图片来源：参考资料[1]）

该方法对于不同结构的单取代联烯均具有良好的适用性，在室温下便可以优异的区域及立体选择性得到多种烯丙基硼酸酯产物。反应还可以实现克量级扩大规模的合成过程，并具有良好的官能团兼容性。作者还发现，联烯在该反应体系中的反应活性高于烯烃，因而当底物中同时存在烯基和联烯基时，可实现选择性官能化。除此之外，1,1-二取代的联烯同样可在该催化体系下以良好的产率形成烯丙基硼酸酯，产物的立体选择性取决于两个取代基空间位阻的差异。

▲底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[1]）

根据以往Co催化硼氢化反应的工作，作者提出了两种可能的反应机理。第一种假设涉及预催化剂2b与NaBHEt₃混合形成氢化Co(I)活性物种Int 1，其与联烯3a末端C=C双键从位阻较小的一侧配位，得到Int 2-A。随后氢化Co(I)对C=C双键插入，形成Z构型的烯丙基钴中间体Int 3-A。该中间体进一步与HBPin发生转金属化（或氧化加成/还原消除）得到烯丙基硼酸酯产物Z-4a，并重生催化活性物种Int 1。第二种机理中氢化Co(I)活性物种Int 1先与HBPin作用形成Co(I)-BPin中间体Int 1'，Int 1'进一步参与配位、插入过程得到烯基钴中间体Int 3'，其与HBPin反应形成最终产物，完成催化循环。

▲可能的反应机理（图片来源：参考资料[1]）

为此，郭寅龙研究员通过溶剂辅助电喷雾电离质谱（SAESI-MS）及其与质谱联用（SAESI-MS/MS）的分析手段对反应的活性中间体进行鉴定，证实了催化过程中形成了氢化Co(I)活性物种Int 1与Z构型的烯丙基钴中间体Int 3-A，由此说明第一种反应途径更加合理。

▲SAESI-MS及SAESI-MS/MS分析（图片来源：参考资料[1]）

如此看来，PNN钳型配体修饰的过渡金属配合物在催化硼氢化反应中也具有出色的表现，我们期待该类催化剂在其他类型的反应中发挥更大的功用。

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参考资料

[1] Can Li et al., (2020). Cobalt-Catalyzed Regio- and Stereoselective Hydroboration of Allenes. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201915716

[2] Jeremy Kister et al., (2009). Stereoselective Synthesis of γ-Substituted (Z)-Allylic Boranes via Kinetically Controlled Hydroboration of Allenes with 10-TMS-9-borabicyclo[3.3.2]decane. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja905494c

[3] Kazuhiko Semba et al., (2013). Highly Selective Copper-Catalyzed Hydroboration of Allenes and 1,3-Dienes. Chem. Eur. J., DOI: 10.1002/chem.201300443

[4] Yamamoto Yasunori et al., (1999). A Regio- and Stereoselective Platinum(0)-Catalyzed Hydroboration of Allenes Controlled by Phosphine Ligands. Chem. Lett., DOI: 10.1246/cl.1999.1069

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