【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组：光促进基于炔酰胺的Smiles重排反应

光促进的有机反应具有反应环境友好、条件温和、操作简便等特点，是近年来有机合成领域的一大研究热点。Smiles重排是一类涉及芳基迁移的重排反应，已被广泛应用于有机合成和药物合成之中。但是，有关自由基引发的Smiles重排反应仍较少，且这些反应的底物往往受限于烯基磺酰胺，其反应过程也均历经酰胺自由基中间体（图1）。近日，厦门大学叶龙武教授课题组从羰基-炔酰胺出发，成功实现了光促进基于炔酰胺的Smiles重排反应，构建了系列吲哚和异喹啉类杂环化合物。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b13975）。

图1. 自由基Smiles重排反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

叶龙武教授课题组近年来在基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的杂环合成方法学研究方面取得了系列重要进展，部分工作已发表在Nat. Commun.（2019, 10, 3234; 2017, 8, 1748）、J. Am. Chem. Soc.（2019, 141, 16961; 2015, 137, 9567）、Angew. Chem. Int. Ed.（2020, 59, 1666; 2019, 58, 16252; 2019, 58, 9632; 2017, 56, 4015; 2017, 56, 605; 2015, 54, 8245）等。但是，这些反应仅局限于离子型反应。作者设想通过光促进的方法开发出一种新型的基于炔酰胺合成含氮杂环反应。作者以容易产生羰基自由基的含羰基的炔酰胺为底物，成功实现了光促进基于炔酰胺的Smiles重排引发的串联反应，构建了系列吲哚和异喹啉类杂环化合物。

通过条件的优化，最后作者选取了[Ir(ppy)₂(dtbbpy)]PF₆ (1 mol %)作为光催化剂和DMF作为溶剂。在30 W的蓝LED灯照射4 h，该反应能以72%产率得到吲哚产物2a。接下来在该最优条件下，作者对各种类型的炔酰胺底物进行了底物普适性研究。从图2可以看出，该光促进的反应底物适用范围广，无论取代基是富电子还是缺电子，甚至是杂环，均能以中等到良好的产率合成一系列的二芳基吲哚类产物。而当炔酰胺末端是非芳基的甲基为取代基时，产率则有所下降。

图2. 底物普适性研究：二芳基甲基吲哚的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者同样也考察了羰基上取代基R变化时的底物普适性（图3）。芳基上不同电性的取代基均能以中等产率得到目标产物。而当R为烷基和H时，同样能以41-54%产率获得目标产物。

图3. 底物普适性研究：二芳基甲基吲哚的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在完成吲哚类化合物合成后，作者使用增加一个亚甲基的底物，顺利地得到了多一个碳的异喹啉类产物。在条件优化中，作者发现该反应在氧气氛围会比在惰性气体中得到更好的结果。在该最优条件下，不同电性的炔酰胺底物，同样能以中等到良好的产率得到相应的二芳基甲基异喹啉类化合物。当使用炔酰胺末端为甲基取代的底物时，同样能以23%产率得到目标产物（图4）。

图4. 底物普适性研究：二芳基甲基异喹啉的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在完成分子内的炔酰胺Smiles重排反应后。作者将该反应拓展到分子间反应（图5）。首先作者使用烯基炔酰胺为底物，常用的Togni试剂作为三氟甲基自由基前体，在光催化剂催化下可以顺利地得到相应的目标产物。接下来，作者更换了不同的自由基的前体，同样可以中等的产率制备不同的含氮杂环化合物。

图5. 分子间炔酰胺Smiles重排反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下来考察了该方法学的合成应用（图6）。首先，利用该条件，作者合成了邻溴取代的吲哚产物。在铜盐促进下，成功地构建四环含氮杂环化合物。这种骨架广泛存在于生物活性分子中。同样，作者在该条件下，合成了相应吲哚类产物，进行简单的转化可以合成分别具有抗癌活性和灭菌活性的两种分子。

图6. 合成应用

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过一系列的机理实验后，提出了这种新型的光促进基于炔酰胺Smiles重排反应合成吲哚和异喹啉类化合物的可能机理（图7）。首先，在光激发下，Ir(III)被激发到激发态Ir(III)*。随后Ir(III)*与汉斯酯（HE）发生单电子转移（SET）生成HE^•+和Ir(II)。炔酰胺底物中的羰基在HE^•+的活化下，再与Ir(II)经历SET生成了高活性羰基自由基A。此时，羰基自由基更倾向于进攻炔酰胺的α位，生成动力学稳定的烯基自由基中间体B，随后发生Smiles重排得到烯胺自由基C。烯胺自由基C很容易共振到α-亚胺自由基D。接下来，作者认为中间体D可以直接通过氢原子转移（HAT，path a）也可以先发生SET再质子化（path b）生成亚胺中间体F。在密度泛函理论（DFT）计算的帮助下，作者认为path a更为有利。然后，亚胺中间体F再经历第二次的光促进的SET生成亚胺自由基中间体G。此时，这种亚胺自由基中间体G很容易会经历自旋中心转移（SCS）脱除一分子水，随后发生SET生成中间体I。这时，当n=0时，中间体I质子化得到二苯基甲基吲哚2j。当n=1时，则在芳构化驱动下，进一步的发生脱水生成目标的二苯基甲基异喹啉4h。

图7. 可能的反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，叶龙武教授课题组以羰基修饰的炔酰胺为底物，成功实现了光促进基于炔酰胺的自由基Smiles重排反应。该反应具有以下特点：（1）首次实现了基于炔酰胺的Smiles重排反应；（2）高效高选择性合成了官能团化的吲哚和异喹啉这两类重要杂环骨架，并利用该方法进一步实现了几个重要生物活性分子的简洁合成；（3）该类自由基Smiles重排同样适用于分子间的基于炔酰胺的自由基串联反应，可一步构建合成中非常有用的四环杂环骨架；（4）机理研究表明该类自由基Smiles重排反应历经羰基自由基和α-亚胺碳自由基中间体。

该研究工作主要由叶龙武教授课题组2016级博士生王泽树完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。特别感谢厦大生科院邓贤明教授课题组在生物活性测试和化院魏赞斌工程师在单晶测试方面提供的帮助。研究工作得到国家自然科学基金委（21622204, 21772161）、福建省自然科学基金重点项目（2019J02001）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部和创新团队发展计划等资助。