葛均波：2019年心血管病学领域研究进展（下）

已经存在冠心病且合并有T2DM的患者发生心肌梗死、卒中等心脑血管不良事件的风险会显著升高，血小板相关的血栓形成是导致这些缺血性不良事件的重要原因之一。因此在这类人群中，标准的阿司匹林单药治疗可能是不够的。

2019年ESC公布的THEMIS研究是一项随机、双盲、对照研究，旨在对比合并T2DM的稳定性冠心病人群在阿司匹林基础上联合使用替格瑞洛的有效性。研究的主要有效性终点为心血管死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性终点为TIMI大出血事件。中位随访39.9个月研究结果显示，在阿司匹林基础上，联合使用替格瑞洛显著降低主要终点事件风险10%，对于先前曾接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，替格瑞洛组显著降低主要终点事件风险15%，但TIMI大出血均显著增加，而致死性出血与阿司匹林单药组相比没有明显差异。

该研究提示，对于稳定性冠心病合并T2DM的患者可以从替格瑞洛治疗中获益，但出血风险增加。对于此类患者用药需进行危险分层，对患者的栓塞风险、出血风险等危险因素进行评价，合理制定抗血小板治疗策略。

PCI后双联抗血小板治疗（DAPT）的方案和时程一直存在争议，新一代P2Y12抑制剂普拉格雷和替格瑞洛相比前代药物氯吡格雷能产生更强效、更快速且更一致的血小板抑制作用，在高危PCI患者DAPT方案中的地位越来越高；同时，新一代药物支架时代，较短的DAPT时程亦越来越受到肯定。

2019年ACC公布的STOPDAPT-2试验是一项由医生发起的开放标签的前瞻性、多中心、随机对照试验，旨在比较成功的钴铬合金依维莫司洗脱支架置入术后与标准的12个月DAPT相比，1个月的阿司匹林+P2Y12抑制剂DAPT，随后氯吡格雷单药治疗至12个月的抗血小板治疗策略的疗效，主要终点为12个月时心血管死亡、心肌梗死、卒中、明确的支架内血栓形成或TIMI大/小出血的复合终点。该研究表明，支架置入后采用1个月DAPT然后给予氯吡格雷单药治疗的抗血小板方案，与标准DAPT方案相比带来了缺血和出血事件的净临床获益，出血事件显著减少，而缺血事件没有显著增加。

2019年ACC公布的SMART-CHOICE是一项开放标签的前瞻性、多中心、随机非劣效性研究，旨在比较药物洗脱支架置入术后与标准的12个月DAPT相比，3个月的阿司匹林+P2Y12抑制剂DAPT，随后P2Y12抑制剂单药治疗至12个月的抗血小板治疗策略的疗效。研究的主要终点事件为术后12个月的主要不良心脑血管事件，包括全因死亡、心肌梗死或卒中，出血事件包括出血学术研究联合会（BARC）2~5型出血，净不良临床事件为全因死亡、心肌梗死、卒中及出血的复合终点。结果显示，3个月DAPT在降低主要不良心脑血管事件方面不劣于标准DAPT方案，但降低了出血风险。

2019年经导管心血管治疗大会公布的TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估PCI术后短期（3个月）DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。该研究入选了至少合并一项临床高危因素和一项血管造影特征高危因素的药物洗脱支架植入患者，主要终点设置为12个月内的BARC2、3或5型出血，关键次要终点为全因死亡、非致死心肌梗死与非致死卒中的缺血复合终点。研究结果显示，对于接受PCI的高危患者，与替格瑞洛联合阿司匹林标准时程相比，3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗组的临床相关出血发生率较低，而死亡、心肌梗死或卒中风险未增加。

DAPT是急性冠状动脉综合征（ACS）患者的标准治疗。前期研究表明，普拉格雷和替格瑞洛对于ACS患者的效果优于氯吡格雷，并且两种药物均获得了用于ACS（伴或不伴ST段抬高）患者的Ⅰ类推荐。然而，在计划接受有创检查的ACS患者中，目前仍缺乏比较替格瑞洛治疗和普拉格雷为基础的DAPT治疗相对优势的数据。2019年ESC公布的ISARREACT5研究是一项多中心、随机、开放性标签临床研究，旨在比较ACS住院并计划进行冠状动脉造影的患者，接受替格瑞洛或普拉格雷为基础的DAPT治疗策略对患者预后的影响。主要终点为1年时死亡、心肌梗死或卒中的发生率。研究结果显示，与替格瑞洛为基础的DAPT相比，普拉格雷组显著降低了死亡率、心肌梗死或卒中的复合终点发生率，且没有增加出血风险。

在稳定性冠心病患者中，血运重建与最佳药物治疗（OMT）相比是否能带来额外获益，一直是长期争议的话题。OMT时代公布的随机临床试验，包括COURAGE和BARI-2D均显示在稳定性冠心病中，与单独OMT相比，初始策略选择血运重建＋OMT并不能降低死亡和心肌梗死的发生率。在一段时间内，血运重建治疗被认为对稳定性冠心病患者获益最大的可能就是减少心绞痛发作次数，改善生命质量。但2017年经导管心血管治疗大会公布的ORBITA研究（首次采用假手术方式进行安慰剂对照）结果显示，血运重建仅在负荷超声积分方面存在一定效果，而在平板运动时间、加拿大心血管病学会心绞痛分级、心绞痛症状以及生命质量等方面较OMT并无明显改善，一时间稳定性冠心病的治疗策略争议更加激烈，尽管中重度缺血的稳定性冠心病患者被普遍认为血运重建可能有相对较大获益，但缺乏相应的证据。

2019年AHA公布的ISCHEMIA研究是一项投入、耗资巨大的大型、多中心、随机研究，旨在评价中重度稳定性缺血性心脏病患者中比较OMT与侵入性治疗策略的疗效，但结果却出乎很多人意外。该研究入组5179例患者，在同类研究中规模最大。73%的入组患者在分组前进行了冠状动脉CT血管造影检查，以排除致命的左主干疾病（或严重程度相当的疾病）和其他急诊症状如主动脉夹层。入选者被随机分为两组，对照组（2591例）仅接受OMT，干预组（2588例）在OMT基础上进行血运重建治疗，中位随访时间为3.3年。研究结果显示，早期血运重建相较于OMT未减少主要复合心血管终点事件（心血管死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、因不稳定性心绞痛或心衰住院），也未降低包括心肌梗死和死亡在内的次要终点发生率。ISCHEMIA研究的生命质量报告采用西雅图心绞痛问卷（SAQ），主要生命质量终点为SAQ总分，次要生命质量终点为心绞痛频率和生命质量。结果显示，血运重建3个月后即可使患者在主要终点SAQ总分方面获益。稳定的中度至重度冠心病患者中，血运重建可明显缓解心绞痛，1年时50%的干预组患者无心绞痛，而对照组仅为20%。基线时心绞痛发作较频繁的患者（每日/每周心绞痛或每月至少1次心绞痛），血运重建对心绞痛的控制及生命质量会带来持久和显著的改善；而基线无心绞痛的患者，血运重建对生命质量获益最小。

ISCHEMIA研究与FAMEⅡ研究得到了截然不同的结果，FAMEⅡ研究显示，对于稳定性冠心病患者，使用冠脉血流储备分数指导的PCI治疗，与OMT相比，可以改善患者的远期预后，主要表现在显著降低对于紧急血运重建的需求。

结合ISCHEMIA研究和既往的数项研究结果，我们可以看到，尽管稳定性冠心病患者中积极的血运重建不能显著改善生存预后，但是对于症状发作频繁、影响生活的稳定性冠心病患者，血运重建有积极意义；药物治疗仍然是稳定性冠心病治疗的基石；生理学指导的血运重建可能为稳定性冠心病患者带来真正受益。

早期PARTNER系列研究已证实，在中高危外科主动脉瓣置换术（SAVR）重度主动脉瓣狭窄（AS）患者中，经导管主动脉瓣植入术（TAVR）治疗不劣于SAVR，某些患者行TAVR的安全性及有效性甚至高于SAVR组。而随着十余年来TAVR技术的发展及器械的改进，极大地降低了TAVR的并发症并且改善了临床预后。但在SAVR手术低危的重度AS患者中，尚无TAVR治疗的相关数据。

2019年ACC公布的PARTNER3研究结果显示，与SAVR相比，TAVR显著降低了主要终点（1年时死亡、卒中和再住院的复合终点）的发生率，30d卒中率、卒中或死亡率、新发心房颤动（房颤）率亦显著降低。此外，TAVR组患者的平均住院时间较短，30d不良预后结局风险亦较低；主要血管并发症、永久性起搏器植入、中/重度瓣周漏发生率差异无统计学意义。

2019年ACC年会同期公布的EVOLUT研究结果同样显示，对于低危的重度AS患者，自膨胀式TAVR主要终点发生率不劣于SAVR。

基于上述两项TAVR在低危重度AS患者中应用的临床研究结果，2019年8月16日，美国食品和药物管理局将TAVR的适应证扩大至外科手术低危的严重AS患者。至此，TAVR的适应证已覆盖整个风险范围，包括不适合手术的患者、高危和中危患者以及低危患者。

2019年ESC公布的COMPLETE研究为一项多中心、随机、对照研究，旨在评价ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并多支血管病变患者，完全血运重建与仅处理罪犯病变两种策略的预后影响，主要终点为心血管死亡或心肌梗死的复合终点，次要终点为心血管死亡、心肌梗死、缺血驱动的血运重建的复合终点。随访3年研究结果显示，与仅处理罪犯血管相比，完全血运重建组主要终点发生率显著降低，但心血管死亡和全因死亡差异无统计学意义。随着PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3-PRIMULTI、CAMPARE-ACUTE等研究的发布，STEMI合并多支血管病变患者的完全血运重建策略的指南推荐级别不断提升。2017年ESCSTEMI指南已将完全血运重建策略提升至Ⅱa类推荐。COMPLETE研究将为STEMI合并多支血管病变患者的完全血运重建策略再添新证。

2019年ACC公布的AUGUSTUS是一项大型、前瞻性、多中心的随机化研究，旨在对比近期发生ACS或接受PCI的房颤患者中阿哌沙班与华法林联合P2Y12单抗与DAPT治疗的安全性。研究的主要终点是严重或非严重的临床相关的大出血（ISTH）或临床相关的非大出血事件，关键次要终点是全因死亡及全因住院治疗构成的复合终点。研究结果显示，阿哌沙班+P2Y12抑制剂的双联抗栓治疗方案主要终点事件发生率和出血风险最低。在前期PIONEERAF-PCI、RE-DUALPCI的基础上，AUGUSTUS进一步证实了房颤合并ACS/PCI的患者中新型口服抗凝药+P2Y12受体拮抗剂双联抗栓策略的优势。

近年来，随着可穿戴健康设备的迅速流行以及能够追踪心率和其他健康数据的新型医疗保健应用程序出现，移动健康大数据将在未来给医疗领域带来重大变革。2019年ACC年会期间公布的AppleHeart研究证实，可穿戴健康设备在部分佩戴者中可有效地发现是否存在房颤，帮助对房颤进行早期诊断。该研究将对移动互联网大数据时代心血管疾病的早期诊断提供了一个全新的方向和思路。