胶质母细胞瘤（GBM）是一种致命脑瘤，约占所有脑肿瘤的15％，全球预计每年将近210,000人被诊断出来。无数的科研人员投身于该领域，希望通过免疫疗法来解决这一癌症。
近日，希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素（CLTX）的CAR，装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤，并且没有引起任何不良反应。
基于该结果，希望之城与美国国家癌症研究所合作启动了一项1期临床研究，以评估CLTX-CAR T的安全性和有效性。
该研究成果以：A potent peptide-steroid conjugate accumulates in cartilage and reverses arthritis without evidence of systemic corticosteroid exposure 为题，发表在国际顶尖学术期刊 Science 杂志子刊 Science Translational Medicine杂志上。并被选为封面论文。![]()
传统的CAR-T细胞的靶向域（识别域）中通常被掺入单克隆抗体序列，从而使CAR-T细胞能够识别并杀死表达相应抗原的肿瘤细胞。而希望之城的科学家使用的是一种36氨基酸的肽序列，该序列来自以色列金蝎毒液中的氯毒素（CLTX）。该研究作者Michael Barish对此表示：“实际上，我们并不是在注射毒素，而是在CAR设计中利用了CLTX的结合特性。并且CLTX-CAR T细胞具有可移动，积极监视大脑寻找合适的目标的额外优势。”来自蝎子毒液的氯毒素（CLTX）先前曾被证明能与GBM肿瘤细胞结合，已被用作显像剂指导GBM切除手术，以及携带放射性同位素和其它疗法到GBM肿瘤中。
▲ 以色列金蝎（图片来源：fiercebiotech）据美国癌症学会称，GBM是最常见的脑肿瘤类型，也是最致命的人类癌症之一。由于肿瘤扩散到整个大脑中，因此特别难以治疗。为GBM开发包括CAR-T细胞在内的免疫疗法，必须与肿瘤内的高度异质性相抗衡。因此，研究者在来自GBM患者切除的肿瘤组织样本中进行实验，比较氯毒素修饰与在研的IL13Rα2、HER2和EGFR修饰的CAR-T细胞的抗癌效力，发现CLTX-CAR T细胞更能够大量地与肿瘤细胞结合，而其它的CAR-T细胞在不同样本的靶细胞中差异较大。甚至，CLTX-CAR T能够靶向被认为是引起复发的“种子”细胞——胶质母细胞瘤干细胞样细胞（GSCs，GBM stem-like cells）。而在治疗这一疾病的时候，在最初治疗时杀死的肿瘤细胞比例越高，延缓或停止胶质母细胞瘤生长和复发的可能性就越大。▲ CLTX-CAR T细胞靶向效率（图片来源：sciencemag）为了进一步测试CLTX-CAR T细胞的抗GBM活性，研究人员使用了原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤小鼠模型进行实验。研究结果表明，CLTX-CAR T细胞治疗控制了肿瘤的生长并延长了小鼠存活期。研究团队观察到，CLTX-CAR T发生作用需要基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达，MMP-2是CLTX与胶质瘤母细胞膜上结合的重要位点。该研究的第一作者Dongrui Wang，表示虽然是利用蝎子毒液中的CLTX，但是真正起作用的并不是蝎毒，而是T细胞。在安全性方面，研究人员未观察到CLTX-CAR T细胞杀伤正常细胞的脱靶效应。该研究团队报告称，CLTX-CAR T细胞仅与肿瘤细胞结合，而周围正常的脑组织完好无损，这种治疗并未对动物造成不良反应或器官损害。▲ CLTX-CAR T具有高度靶向性（图片来源：sciencemag）在细胞和动物实验中，研究者证明了CLTX-CAR T能高度选择性、专一性地杀死GBM肿瘤细胞，几乎没有脱靶性和毒性。希望之城的Chritine Brown博士说：“我们研发的氯毒素修饰的CAR-T疗法扩充了现有的免疫疗法，使更多难以治愈的胶质瘤母细胞癌患者拥有更可靠的选择。我们用全新的识别域序列修饰CAR-T，开创了一种全新的免疫疗法。”▲ CLTX-CAR T消除肿瘤细胞（视频来源：sciencemag）目前，基于令人鼓舞的研究数据，FDA已批准利用CLTX-CAR T细胞治疗胶质母细胞瘤患者的首个人类临床试验（NCT04214392）。研究人员正在筛选潜在患者。他们希望能够为这类难治性癌症带来有效的新疗法。该临床试验将由亚特兰大的马库斯基金会(Marcus Foundation)提供支持。希望之城的新研究为开创了设计CAR中加入肽毒素的先河，扩大了CAR-T细胞的组成范围，并且研究结果也显示了这是可行的，且有效的。
胶质母细胞瘤是恶性4级肿瘤，希望此次的研究能够更快推进胶质母细胞瘤的研究进展，早日出现更好的治疗方案！https://stm.sciencemag.org/content/12/533/eaaw2672
本文来源：医麦客
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